Los tumores de cáncer de páncreas dependientes de la señalización del gen mutado KRAS para su crecimiento y progresión tienen preparado un sustituto con el que atacar si se les obliga a sufrir el síndrome de abstinencia, según revelan científicos del Centro de Cancer MD Anderson de la Universidad de Texas, en Estados Unidos.
Cuando los investigadores configuraron KRAS mutantes para estimular el crecimiento del cáncer de páncreas en modelos experimentales, y luego lo apagaron, un grupo de tumores recurrentes volvió a crecer independientemente de ese oncogén, señalando la existencia de uno diferente.
'Hay una gran cantidad de esfuerzos que están tratando de encontrar maneras de apuntar a KRAS o algunos de los blancos que activa desde el inicio', afirma el coautor principal Haoqiang Ying, profesor asistente de Oncología Molecular y Celular. 'Es importante entender cómo los tumores dependientes de KRAS podrían evolucionar en respuesta a la terapia dirigida', agrega.
El equipo encontró que algunos tumores recidivantes son completamente independientes del gen KRAS mutado y en su lugar dependen de señales a través de otros oncogenes conocidos llamados Yap 1. Además de descubrir un mecanismo de resistencia para los tumores dependientes de KRAS, estos expertos encontraron tumores dependientes de Yap 1 que se asemejan a un tipo específico de tumor pancreático que proporciona un mal pronóstico para los pacientes que lo tienen.
'El cáncer de páncreas sigue siendo una enfermedad intratable con opciones terapéuticas limitadas', reconoce el autor principal, Ron DePinho, presidente y profesor de Biología del Cáncer. 'La identificación y validación de objetivos clave en sistemas modelo fieles representa un primer paso crítico en nuestros pacientes proporcionando en última instancia terapias significativas', añade.
El adenocarcinoma ductal de páncreas es uno de los cánceres más letales, con sólo el 6,7 por ciento de los pacientes que sobreviven durante los cinco años posteriores al diagnóstico. Se estima que se diagnosticarán 46.420 nuevos casos en 2014 y aproximadamente 39.590 personas morirán de la enfermedad, según el Instituto Nacional del Cáncer estadounidense.
Mutaciones que activan el gen Kras están presentes en la mayoría de los casos de cáncer pancreático humano. Experimentos con modelos de ratón, como los trabajos de DePinho, Ying y sus colegas, han demostrado un papel crítico de esas mutaciones en la iniciación y progresión tumoral.
Para realizar su nueva investigación, este equipo de científicos utilizó un modelo de ratón diseñado genéticamente con cáncer de páncreas dependiente de KRAS desarrollado en el laboratorio de DePinho cuando estaba en el Instituto Dana-Farber de Boston, Estados Unidos.
Los modelos experimentales tenían una versión de KRAS que puede activarse mediante el tratamiento con el antibiótico doxiciclina y desarrollan cáncer de páncreas sólo cuando ocurre esto. Los tumores evolucionaron con rapidez y luego comenzaron a revertir eficazmente 24 horas después de la interrupción del tratamiento con doxiciclina.
Durante las tres semanas posteriores a finalizar la terapia con doxiciclina, los tumores retrocedieron completamente en los 28 ratones. Posteriormente, 20 roedores sufrieron una recurrencia entre nueve y 47 semanas y esos tumores recurrentes tenían características de enfermedad agresiva, incluyendo la propagación a los pulmones o el hígado en 15 de los ratones.
La mitad de los tumores recurrentes había reexpresado el transgén KRAS inducible, mientras que la otra mitad no dio signos del oncogén o activación de sus vías moleculares relacionadas. Para identificar el mecanismo molecular que llevó a los tumores KRAS no recurrentes, el equipo hizo un análisis con el objetivo de detectar las variaciones del número de copias de genes en los tumores.
'El único gen ampliado fue Yap 1, lo cual tenía sentido, porque es un oncogén conocido', afirma el coautor principal Avnish Kapoor, becario postdoctoral en Medicina Genómica que realizó el análisis. Estudios funcionales conducidos por Wantong Yao, también becario postdoctoral en Medicina Genómica, confirmaron el hallazgo.
Los tumores recurrentes Yap 1 se redujeron cuando Yap 1 fue derribado mediante ARN interferente. La expresión de Yap 1 en los ratones dependientes de KRAS suprimieron la regresión tumoral y apoyaron el crecimiento del tumor tras la retirada de doxiciclina.
Yap 1 está implicado en la transcripción de genes, la activación de genes por las proteínas que se unen al ADN del gen en su región promotora, pero no se fusiona al ADN. Como un coactivador, funciona a través de otros factores de transcripción.
Los investigadores encontraron que Yap 1 forma un complejo con Tead2, uno de sus conocidos socios, y luego trabaja con E2F, otro factor de transcripción. Juntos, activan un programa de ciclo celular y un programa de replicación del ADN para apoyar la supervivencia del tumor y el crecimiento.
'Con KRAS apagado, Yap 1 puede volver a crear este programa de transcripción que implica el ciclo celular y la maquinaria de replicación del ADN que normalmente es controlada por KRAS', añade Yao. El equipo confirmó que Yap 1 está altamente expresado en líneas celulares tumorales y que noquear Yap 1 suprime la proliferación de estas células.
Se sabe que Yap 1 está implicado en la proliferación celular, la conversión celular conocida como transición epitelio menséquima, la invasión del cáncer y la metástasis y se ha encontrado aumentado en los cánceres del hígado, las células escamosas orales y el esófago, así como en el meduloblastoma.