Investigadores de la Facultad de Medicina Icahn de la Universidad Monte Sinaí, en Nueva York, Estados Unidos, han identificado un nuevo mecanismo molecular por el que la cocaína altera los circuitos de recompensa del cerebro y causa adicción.
Publicada en la edición digital de 'Proceedings of the National Academy of Sciences' por Eric J. Nestler y sus colegas, la investigación preclínica revela cómo una enzima abundante y un gen sináptico afectan a un circuito de recompensa clave en el cerebro, cambiando las formas en las que los genes se expresan en el núcleo accumbens.
El ADN en sí no cambia, pero su 'marca' se activa o reprime ciertos genes que codifican las proteínas sinápticas en el ADN. Las marcas indican variaciones epigenéticas, cambios realizados por enzimas que alteran la actividad del núcleo accumbens.
En un modelo experimental, el equipo encontró que la administración crónica de cocaína aumentó los niveles de una enzima llamada PARP-1 o poli (ADP- ribosilación) de la polimerasa-1. Este incremento de PARP-1 conduce a un aumento en sus marcas de PAR en genes en el núcleo accumbens, contribuyendo a la adicción a la cocaína a largo plazo. Aunque es la primera vez que se relaciona PARP-1 con la adicción a la cocaína, se ha estudiado PARP-1 para el tratamiento del cáncer.
'Este descubrimiento proporciona nuevas pistas para el desarrollo de medicamentos contra la adicción', dijo el autor principal del estudio, Eric Nestler, profesor de Neurociencia y director del Instituto del Cerebro de Friedman, en la Escuela de Medicina Icahn de Monte Sinaí. El equipo está utilizando PARP para identificar otras proteínas reguladas por la cocaína, además de que los inhibidores de PARP pueden resultar útiles para cambiar el poder adictivo de la cocaína.
La investigadora principal, Kimberly Scobie, becaria postdoctoral en el laboratorio del doctor Nestler, subrayó el valor de implicar PARP-1 en la mediación del centro de recompensa del cerebro. 'Llama la atención que el cambio del nivel de PARP-1 por sí solo sea suficiente para influir en los efectos gratificantes de la cocaína', afirma esta experta.
A continuación, los científicos utilizaron secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina para identificar los genes que son alterados a través de los cambios epigenéticos inducidos por PARP-1. Un gen diana cuya expresión cambió después del uso crónico de la cocaína fue 'sidekick-1', una molécula de adhesión celular concentrada en las sinapsis que dirige a las conexiones sinápticas.
'Sidekick-1' no se ha estudiado hasta la fecha en el cerebro, ni tampoco en relación con la exposición de la cocaína. Los investigadores vieron que esta sobreexpresión no sólo aumentó los efectos gratificantes de la cocaína sino que también indujo cambios en la morfología y las conexiones sinápticas de las neuronas en esta región de recompensa del cerebro.
Los autores de este trabajo señalan que se necesitan urgentemente terapias eficaces contra esta droga, ya que, según datos del Instituto Nacional de Abuso de Drogas de Estados Unidos, casi 1,4 millones de estadounidenses tienen dependencia o abusan de la cocaína.