Investigadores han identificado un fármaco que se dirige a la primera etapa de la reacción en la cadena tóxica que conduce a la muerte de células cerebrales, lo que sugiere que podrían desarrollarse tratamientos para proteger contra la enfermedad de Alzheimer, de manera similar a la forma en la que las estatinas son capaces de reducir el riesgo de desarrollar enfermedades del corazón.
El fármaco, que es un tratamiento antitumoral aprobado, ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad de Alzheimer, tanto en un tubo de ensayo como en los gusanos nematodos. Previamente, se ha sugerido que igual que fármacos similares a las estatinas -que son seguros y pueden adoptarse ampliamente por las personas en riesgo de desarrollar la enfermedad-- podrían ser una perspectiva, pero hasta ahora no se había informado de una potencial 'neurostatina'.
Cuando se administró el fármaco a los gusanos nematodos programados genéticamente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer, no tuvo efecto una vez que los síntomas ya habían aparecido. Pero cuando se suministró a los gusanos antes de que los síntomas se hicieran evidentes, no hubo evidencia del trastorno, aumentando la posibilidad de que este fármaco, u otras moléculas como él, se podrían utilizar para reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, tal y como se detalla en un artículo en la revista Science Advances.
Mediante el análisis de la forma en que el fármaco, llamado bexaroteno, trabaja a nivel molecular, el equipo internacional de investigadores, de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido. la Universidad de Lund, Suecia, y la Universidad de Groninga, Países Bajos, halló que detiene el primer paso en la cascada molecular que conduce a la muerte de las células cerebrales.
Esta etapa, denominada nucleación primaria, se produce cuando las proteínas que ocurren naturalmente en el cuerpo se pliegan en la forma equivocada y se pegan entre sí con otras proteínas, formando finas estructuras filamentosas llamadas fibrillas amiloides. Este proceso también crea grupos más pequeños llamados oligómeros, que son altamente tóxicos para las células nerviosas y se cree que son responsables de daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer.
'El cuerpo tiene una variedad de defensas naturales para protegerse contra la neurodegeneración, pero a medida que envejecemos, estas defensas se vuelven progresivamente deterioradas y pueden sentirse abrumadas --explica el profesor Michele Vendruscolo, del Departamento de Química de Cambridge y autor principal del artículo--. Al entender cómo funcionan estas defensas naturales, podríamos ser capaces de mantenerlas mediante el diseño de fármacos que se comportan de manera similar.'
Una prueba para conocer los mecanismos de la enfermedad
Durante las últimas dos décadas, los investigadores han tratado de desarrollar tratamientos para la enfermedad de Alzheimer que podrían poner fin a la agregación y la proliferación de oligómeros. Sin embargo, estos intentos han fracasado, en parte porque no había un conocimiento preciso de los mecanismos de desarrollo de la enfermedad: Vendruscolo y sus colegas han estado trabajando para entender exactamente eso.
Usando una prueba desarrollada por el coautor del estudio, el profesor Tuomas Knowles, también del Departamento de Química, y por la profesora Sara Linse, de la Universidad de Lund, el equipo de científicos pudo determinar qu'sucedía durante cada etapa del desarrollo de la enfermedad y también qué podría suceder si una de esas etapas se apagara de alguna manera.
'Para bloquear la agregación de proteínas, necesitamos una comprensión precisa de qué está sucediendo exactamente y cuándo --subraya Vendruscolo--. La prueba que hemos desarrollado no sólo mide las tasas del proceso en su conjunto, sino también las tasas de sus sub-procesos componentes específicos, por lo que puede reducir la toxicidad de los agregados en lugar de simplemente impedir su formación.'
Johnny Habchi, primer autor del artículo, y sus colegas reunieron una biblioteca de más de 10.000 pequeñas moléculas que interactúan de algún modo con la beta-amiloide, una molécula que juega un papel vital en la enfermedad de Alzheimer. Utilizando el test desarrollado por Knowles y Linse, los científicos analizaron primero moléculas que eran fármacos ya aprobados para algún otro propósito o fármacos desarrollados para la enfermedad de Alzheimer u otras patologías similares para los que no habían pruebas clínicas.
La primera molécula de éxito que identificaron fue bexaroteno, que está aprobado por la agencia norteamericana del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del linfoma. 'Uno de los pasos reales hacia adelante era tomar una molécula que pensamos que podría ser un potencial fármaco y saber exactamente qué hace. En este caso, lo que hace es suprimir la nucleación primaria, que es el objetivo de cualquier molécula de tipo neurostatina --destaca Vendruscolo--. Si detiene el proceso antes de que comience la agregación, no puede darse la proliferación'.