El equipo de una gran iniciativa de secuenciación de todo el genoma de enfermedades raras a nivel nacional ha identificado cuatro nuevos trastornos genéticos. Los autores del estudio de 'Descifrado de Trastornos del Desarrollo' (DDD, por sus siglas en inglés) desarrollaron un nuevo enfoque por ordenador para identificar variantes genéticas que causan enfermedades en los niños pequeños, contrastando el ADN de niños con trastornos del desarrollo graves de causa genética desconocida con el ADN de individuos sin trastornos del desarrollo.
Hay más de mil diferentes causas genéticas de los trastornos del desarrollo que ya han sido identificadas, pero sólo representan aproximadamente un tercio de todos los niños con este tipo de alteraciones. La mayoría de los trastornos del desarrollo individuales son tan raros que confunden los esfuerzos por descubrir sus causas, de ahí la importancia de adoptar un enfoque a nivel nacional.
En el estudio, publicado en 'Nature Genetics', el equipo de DDD analizó muestras de más de 4.000 familias de todo Reino Unido y República de Irlanda con al menos un hijo afectado por un trastorno del desarrollo y aplicó una estrategia computacional para identificar grupos de niños afectados que tenían características clínicas similares y variantes genéticas perjudiciales compartidas en el mismo gen.
La comparación de las variantes observadas en estos genes en niños afectados con variación genética observada en más de 60.000 participantes en la investigación permitió al equipo identificar cuatro trastornos genéticos previamente sin caracterizar. La fuerza del trabajo reside en la contribución de muchos miles de personas que han accedido a compartir los datos genéticos para apoyar la investigación médica y el trabajo del consorcio 'Exoma Aggregation' (EXAC) para aunar los datos y ponerlos ampliamente accesibles.
'Con la contribución de muchos miles de personas a la investigación médica, tenemos el poder de descubrir mutaciones detrás de algunas enfermedades devastadoras --dice el doctor Matthew Hurles, líder del proyecto en el Instituto Wellcome Trust Sanger, en Reino Unido--. Su altruismo puede desbloquear los secretos de nuestros genomas, proporcionando respuestas a las desesperadas familias para entender el trastorno de su hijo y permitirles acceder a ayuda y participar en otros estudios que investigan posibles estrategias terapéuticas'.
El equipo de DDD se centró en trastornos genéticos en los que un niño hereda una copia dañada de un gen de ambos padres, aunque ninguno de ellos tiene la enfemedad, ya que también tienen una copia intacta del gen. Anteriormente, definir las variantes genéticas que causan estas enfermedades raras se ha centrado con mayor frecuencia en estudios de árboles genealógicos extensos, donde varias personas se ven afectadas con el mismo problema, o análisis de individuos no relacionados que comparten el mismo trastorno muy peculiar, pero para muchos trastornos del desarrollo, no se cumplen estos requisitos.
El equipo monitorizó genes que codifican más de 18.000 proteínas en los genomas de las familias, en busca de variantes que pueden impedir que cada proteína funcione, y descubrieron 74 genes en los que las mutaciones podrían jugar un papel. Para cuatro de estos genes, la comparación con el conjunto de datos de EXAC reveló que estas variantes dañinas estaban enormemente enriquecidas en los niños afectados en comparación con los individuos sin trastornos del desarrollo.
Las enfermedades de los niños se evaluaron sistemáticamente clínicamente para caracterizar objetivamente el trastorno. Esta evaluación sistemática fue esencial para el análisis por ordenador a gran escala para descubrir enfermedades raras, sobre todo para encontrar aquellas con presentaciones clínicas menos consistentes o no específicas. Aunque el diagnóstico genético no conlleva inicialmente nuevos tratamientos, ayuda a las familias a entender el trastorno de su hijo, a acceder a otro tipo de apoyos y les permite participar en otros estudios que investigan posibles terapias.
Las variantes perjudiciales en los niños con trastornos del desarrollo afectan a genes implicados en el desarrollo del cerebro, la configuración del corazón y otros órganos en el desarrollo embrionario temprano y el crecimiento óseo. Para cada uno de los cuatro nuevos trastornos, se observó que los ratones que tenían una mutación en el gen equivalente comparten muchas características que se parecían a la enfermedad humana.
'Se necesitan desesperadamente nuevas estrategias para descubrir las causas genéticas de las enfermedades raras', dice el doctor Daniel MacArthur, profesor asistente en la Escuela de Medicina de Harvard y coordinador del proyecto EXAC, que no participó en el estudio. 'Este trabajo demuestra el valor de métodos de análisis inteligentes, junto con los datos genéticos de poblaciones de todo el mundo desde el proyecto EXAC, para encontrar respuestas para las familias con enfermedades raras', concluye.