Los pacientes con cánceres impulsados por las proteínas KRAS, pueden beneficiarse de pequeñas moléculas que se unen e interrumpen la función de un complejo que contiene la proteína KRAS, según los resultados presentados en la Conferencia Internacional sobre Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer AACR-NCI-EORTC, que se celebra en Boston, Massachusetts, Estados Unidos.
Aunque se considera a KRAS una importante diana terapéutica, los intentos de desarrollar fármacos orientados a KRAS clínicamente útiles han sido infructuosos.
'KRAS es un interruptor molecular, explicó Michael Burns, doctor en Medicina y doctor en Filosofía en la Escuela Vanderbilt de Medicina en Nashville, Tennessee, Estados Unidos. En el estado de encendido, transmite señales que conducen al crecimiento y la supervivencia celular. En muchos cánceres, KRAS está permanente en el estado 'on' y es una diana terapéutica altamente válida'.
Según este experto, los interruptores KRAS pasan de apagado a encendido más eficientemente cuando se unen a una proteína llamada SOS. 'Cada proteína SOS se une a dos proteínas KRAS y hemos identificado un número de pequeñas moléculas que se unen a una parte particular de SOS cuando se encuentra en un complejo con dos proteínas KRAS. Estas pequeñas moléculas interrumpen la función del complejo, causando, en última instancia, la inhibición de las vías de señalización de KRAS que accionan el crecimiento celular y la supervivencia', relató.
Por todo ello, este especialista adelantó que, aunque estos datos fueron generados en ensayos bioquímicos y líneas celulares, sugieren una posible manera de atacar terapéuticamente KRAS, algo que 'no ha sido posible hasta la fecha'.
KRAS conmuta de apagado a encendido durante un proceso llamado intercambio de nucleótidos de guanina y SOS aumenta la velocidad a la que se produce este proceso. Burns y su equipo plantearon la hipótesis de que las pequeñas moléculas que bloquean este intercambio impedirían el paso al encendido de KRAS y, por lo tanto, inhibirían las vías de señalización de KRAS que dirigen el crecimiento y la supervivencia celular.
En cambio, encontraron que un número de pequeñas moléculas que se unen a una zona especial en una región de SOS llamada dominio CDC25, dirige e incrementa el intercambio de nucleótidos de guanina y SOS actualmente inhibe dos de las principales vías de señalización de KRAS: MAPK y PI3K.
Los investigadores están analizando activamente por qué las pequeñas moléculas que aumentan el intercambio de nucleótidos de guanina y SOS en ensayos bioquímicos bloquean la señalización del gen KRAS en líneas celulares. También están trabajando para optimizar las pequeñas moléculas antes de que se realicen estudios en modelos preclínicos de cáncer.
