Investigadores del Centro de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias (CIID, por sus siglas en inglés) del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés) han identificado lo que parecen ser los primeros pasos que conducen a la inflamación de las articulaciones en un modelo de artritis inflamatoria.
En su informe publicado en 'Science Immunology', describen cómo se requiere la expresión de una molécula específica --complemento C5a-- para hacer que las células inmunitarias llamadas neutrófilos se adhieran a las superficies de las articulaciones y migren hacia la articulación, un proceso conocido por desencadenar la cascada inflamatoria.
'La artritis inflamatoria se produce cuando las células inmunes son reclutadas desde la sangre a la articulación en un proceso altamente regulado controlado por quimio-atrayentes y receptores de adhesión', describe el autor principal del documento, Andrew Luster, jefe de la División de Reumatología, Alergia e Inmunología de MGH y director del CIID. 'Pero cuando la enfermedad se vuelve sintomática, es difícil determinar los pasos iniciales que desencadenan el reclutamiento de células inmunes en la articulación y los papeles específicos de los diferentes quimio-atrayentes. Diseñamos este estudio para entender mejor este proceso', relata.
La artritis inflamatoria incluye una serie de enfermedades autoinmunes de las articulaciones --incluyendo artritis reumatoide y lupus-- y en muchos casos es causada por un tipo de inflamación llamada hipersensibilidad tipo III. Esa reacción se produce cuando una acumulación localizada de complejos inmunes (IC, por sus siglas en inglés) --anticuerpos unidos a sus antígenos-- se deposita en el tejido y desencadena una respuesta inflamatoria que implica la infiltración y la activación de las células inmunitarias, inicialmente los neutrófilos.
Actualmente, se considera que la hipersensibilidad de tipo III consiste en que las células inmunes dentro de los tejidos detectan la presencia de estos complejos inmunes mediante moléculas receptoras específicas y liberan factores inflamatorios llamados citoquinas, que activan las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos adyacentes para promover el reclutamiento de neutrófilos.
Seguimiento en tiempo real de los complejos inmunes
Para determinar mejor el papel de los quimio-atrayentes específicos en la hipersensibilidad de tipo III, el autor principal, Yoshishige Miyabe, investigador del laboratorio de Lustre, utilizó la microscopía intravital multifotónica-- una tecnología de imagen diseñada para estudios de movimientos de células inmunes en animales vivos por el investigador del CIID y coautor Thorsten Mempel-- para seguir en tiempo real el desarrollo de IC inducidos por la artritis en un modelo de ratón de la artritis reumatoide.
Sus experimentos revelaron que la presencia de IC dentro del espacio articular induce la generación del complemento C5a, un componente del sistema inmune innato, que luego está presente en las paredes internas de los vasos sanguíneos adyacentes. C5a inicia directamente la adherencia de los neutrófilos a las paredes del vaso a través de la interacción con el receptor C5a en los neutrófilos, que luego pasan al espacio de la articulación y desencadenan la inflamación.
Una vez que se ha iniciado el proceso inflamatorio, los neutrófilos dentro del espacio articular liberan interleucina-1, que induce las células que recubren el espacio articular para que produzcan quimio-atrayentes llamados quimiocinas, que facilitan más el movimiento de los neutrófilos en el espacio articular. Los neutrófilos dentro de la articulación también producen directamente quimiocinas, que amplifican el reclutamiento de las células y la supervivencia dentro del espacio articular.
'El control de la entrada de células inmunes en la articulación representa un punto importante en el que se podrían desarrollar nuevas terapias para reducir los síntomas de la artritis inflamatoria --dice Luster, profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard--. La imagen de la articulación podría ayudar a evaluar el mecanismo del efecto terapéutico de un fármaco y si un proceso resulta contar con la mediación de más de un quimio-atrayente, entender el mecanismo permitiría el diseño racional de terapias de combinación para cerrar completamente los pasos críticos en el proceso'.
El equipo de Lustre espera investigar más a fondo las características de las articulaciones que subyacen al papel crítico de C5a en el inicio de la hipersensibilidad tipo III y si las moléculas específicas expresadas en las células endoteliales de revestimiento de las articulaciones desempeñan un papel en el transporte de C5a y las quimiocinas desde el espacio articular en los vasos sanguíneos adyacentes.
Los investigadores también planean fotografiar la entrada en el espacio articular de otras células inmunitarias que participan en la artritis reumatoide --como células T, células B, macrófagos y células dendríticas-- y estudiar sus interacciones entre sí, así como con las células estructurales de la articulación.