Una nueva investigación de la Universidad de Iowa (IU, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, responde a una pregunta que ha desconcertado a los investigadores de la fibrosis quística (FQ) durante casi 25 años: ¿por qué los modelos experimentales con mutaciones del gen FQ no desarrollan la enfermedad pulmonar potencialmente mortal que afecta a la mayoría de las personas con FQ?
Publicada en la revista 'Science', la investigación dirigida por Michael Welsh, ofrece una respuesta a este rompecabezas científico de larga duración, y al hacerlo, identifica una bomba de protones que puede ser un objetivo para nuevas terapias para la FQ.
'Desde el primer ratón que se informó que tenía FQ en 1992, me han preguntado cientos de veces, '¿por qué los ratones con FQ no tienen defectos de defensa respiratoria del huésped y desarrollan infecciones pulmonares?'', cuenta Welsh, profesor de Medicina Interna, Fisiología Molecular y Biofísica, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y director del Instituto de Biomédica Pappajohn.
Para responder a esta pregunta, Viral Shah, primer autor del estudio y estudiante en el Programa de Formación Médica Científica en la Facultad de Medicina de IU, se centró en la fina capa de líquido que cubre las vías respiratorias, es decir, la tráquea y los bronquios.
Shah y sus colegas estudiaron específicamente la acidez del líquido. La importancia de la acidez se vio en estudios anteriores de IU utilizando cerdos con FQ. Ese trabajo mostró que los cerdos con FQ tienen un líquido en la vía respiratoria anormalmente ácido y que el aumento de la acidez perjudica la capacidad de las vías respiratorias para combatir la infección.
Shah explicó que normalmente, dos procesos opuestos controlan la acidez de las vías respiratorias. El canal quístico regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) secreta bicarbonato, una base; un proceso que es contrarrestado por la secreción de protones, un ácido. El balance controla la acidez del líquido en las vías respiratorias.
En personas, cerdos y ratones con FQ, el canal CFTR se pierde, deteniéndose el flujo de bicarbonato en las vías respiratorias. Cuando eso sucede en las personas y los cerdos, el líquido de las vías respiratorias se vuelve más ácido, degradando la capacidad para combatir infecciones, pero en los ratones, el líquido de las vías respiratorias no se vuelve más ácido y no son propensos a la infección. Eso llevó a los científicos a preguntarse qué segrega ácido en las vías respiratorias de las personas y los cerdos, pero no en ratones, llevándoles a descubrir que una bomba de protones llamada ATP12A es responsable.
Shah y sus colegas hicieron el descubrimiento al comparar el tejido de las vías respiratorias de seres humanos, cerdos y ratones. Los científicos demostraron que el bloqueo de ATP12A en el tejido de las vías respiratorias de los cerdos y los humanos con FQ reduce la acidez del líquido de las vías respiratorias y restaura las defensas de la vía aérea frente a la infección. A la inversa, poniendo la bomba de protones ATP12A en vías respiratorias de ratones con FQ aumenta la acidez del líquido y predispone a los ratones CF a las infecciones bacterianas.
'Este descubrimiento nos ayuda a comprender la causa de la enfermedad pulmonar en personas con FQ. También puede identificar ATP12A como una nueva diana terapéutica --subraya Shah--. Nos preguntamos si el bloqueo ATP12A en las personas con FQ podría detener la progresión de la enfermedad pulmonar'. Shah añade que dirigirse a ATP12A potencialmente podría ser útil para todas las formas de FQ, independientemente de la mutación CFTR de un paciente porque ATP12A es independiente de CFTR.