Al mediodía, los niveles de genes y proteínas en todo el cuerpo son drásticamente diferentes de lo que son en la medianoche. Las interrupciones de este ciclo de 24 horas de actividad fisiológica son la razón por la que el jet lag o el sueño de una mala noche pueden alterar sus patrones de sueño y apetito durante días e, incluso, contribuir a problemas como enfermedades del corazón, trastornos del sueño y cáncer.
Ahora, científicos del Instituto Salk, en La Jolla, California, Estados Unidos, y sus colaboradores han descubierto un jugador clave --una proteína llamada REV-ERB alfa-- que controla la fuerza de este ritmo circadiano en los mamíferos. El descubrimiento es inusual en el campo, ya que la mayoría de los genes circadianos y proteínas solamente desplazan el ritmo o la longitud del ciclo diario.
'Desde la novena sinfonía de Beethoven en estéreo o la sinfonía de los genes en nuestro cuerpo, ambos requieren volumen para oirse --señala el autor principal, Ronald Evans, director del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y titular de la Cátedra de Biología Molecular y del Desarrollo de la fundación March of Dimes--. Nuestro trabajo reciente describe cómo REV-ERB alfa actúa como un conductor molecular que permite que el volumen o la actividad de miles de genes pueda subirse o bajarse'.
La interrupción sólo de la extensión --o la fuerza-- del ciclo circadiano, añade Evans, fue suficiente para alterar los niveles hormonales, incluyendo los que nos despiertan por la mañana. Esto significa que las personas con menores fluctuaciones de extensión de los genes podrían sentirse reventados y tener menos energía durante el día, como señalan los autores en un artículo sobre su trabajo que se publica este jueves en la revista 'Cell'.
Investigaciones anteriores en el campo revelaron los genes del ciclo de encendido y apagado durante todo el día y mostraron cómo la alteración de estos genes circadianos pueden desplazar los tiempos del ciclo y hacer del ritmo circadiano más largo o más corto que 24 horas. En 2012, el grupo de Evans demostró que REV-ERB alfa obligaba a muchos de estos genes circadianos y actuaba como un freno, afectando al momento en el que se expresaban durante el día o la noche.
'Vimos que REV-ERB alfa interactúa con todos estos genes relacionados con el ciclo circadiano --dice Zhao Xuan, investigador asociado en el laboratorio de Evans y primer autor del nuevo documento--. Así que queríamos ver si tenía un papel más central en los ritmos circadianos'.
El reloj circadiano es clave para la glucosa y los lípidos
En el nuevo trabajo, el equipo analizó los niveles y las características moleculares de REV-ERB alfa en los hígados de los ratones durante todo el día. Estos expertos encontraron que después de que sus niveles alcanzaron su máximo durante el día, dos proteínas, CDK1 y FBXW7, interactuaron con REV-ERB alfa para ayudar a reducir sus niveles a un punto bajo hacia mitad de la noche.
Cuando Evans y sus colegas se dirigieron a estas proteínas para bloquear la degradación de REV-ERB alfa en los hígados de los ratones, se suprimieron las fluctuaciones diarias normales en la expresión génica, pero el tiempo de los ciclos no se vio afectado. Curiosamente, simplemente alterando la extensión de las oscilaciones de expresión génica afectó profundamente al metabolismo, alterando los niveles de grasas y azúcares en la sangre.
'Este estudio proporciona evidencia molecular de peso para un papel clave del reloj circadiano en la regulación de la glucosa y el metabolismo de los lípidos, y apunta a potenciales nuevas vías para la intervención terapéutica', afirma Steve Kay, presidente del Instituto de Investigación Scripps, que colaboró con Evans en el trabajo.
Según los investigadores, es la primera vez que los científicos han descubierto una manera de controlar la extensión -en lugar de la sincronización-- del ciclo circadiano. Por otra parte, los animales de experimentación que carecían de REV-ERB alfa desarrollaron la enfermedad del hígado graso, haciendo hincapié en la importancia de la regulación de la intensidad del ciclo.
'Pensamos que si una persona tiene un ciclo circadiano 'débil', no puede obtener una señal suficiente que afecte a la fisiología --subraya Zhao--. Por el contrario, tener un ciclo circadiano 'fuerte' probablemente no sería bueno. La evolución nos ha dado un ciclo circadiano perfecto que es óptimo para nuestra salud'.
Los investigadores quieren analizar ahora si los compuestos farmacológicos que bloquean CDK1 pueden funcionar como posible el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano. 'Farmacológicamente, podemos manipular este sistema --explica Michael Downes, científico en Salk y coautor de este trabajo--. Cuanto más entendamos acerca de cómo hacerlo, mejor podremos tratar enfermedades metabólicas y cánceres relacionados con el ciclo circadiano'.