Investigadores de la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pennsylvania y la Universidad Johns Hopkins, ambas en Estados Unidos, han identificado la vía de señalización celular utilizada por los parásitos de la malaria y la toxoplasmosis para escapar y destruir las células de su anfitrión e infectar nuevas células, lo que señala el camino hacia posibles nuevas estrategias para poner fin a estas enfermedades, según el estudio, dirigido por Doron Greenbaum, profesor adjunto de Farmacología de Pennsylvania, y publicado en Cell Host & Microbe.
Cuando los parásitos Plasmodium falciparum y Toxoplasma gondii invaden una célula huésped, establecen su residencia dentro de una 'vacuola parasitófora' (PV), y se replican durante aproximadamente 48 horas. Luego salen de la PV, destruyendo completamente y disolviendo el citoesqueleto a base de proteínas de su anfitrión, liberándose para buscar e infectar nuevas células huésped.
El trabajo previo de Greenbaum demostró que tanto P. falciparum y T. gondii secuestran la enzima calpaína regulada por calcio de las células huésped y la utilizan para romper el citoesqueleto de acogida. El análisis actual dio el siguiente paso al identificar qué vía de señalización de acogida estaba implicada, con el objetivo de hacer fracasar la ruta de escape del parásito, atrapándolo en el interior de la célula huésped y evitando que se propague la infección.
'Hemos encontrado una vía de señalización completa en la célula huésped humana en la que el parásito se acopla, a partir de un receptor G acoplado a la proteína, que el parásito utiliza para desmontar el citoesqueleto de la célula huésped, ocasionando un colapso', explica Greenbaum. 'Hay una serie de complejos de proteínas en la cascada de señalización. Una de las principales proteínas es la kinasa C [PKC]. Encontramos una enorme cantidad de validación biológica para la existencia y el uso de esta vía en ambos organismos de los parásitos', agrega.
Independiente de la calpaína, los investigadores también encontraron que el anfitrión PKC juega un papel importante en la pérdida de la proteína aducina del citoesqueleto huésped, contribuyendo en gran medida a su colapso. Para probar el papel de la cascada de señalización de PKC en el proceso de la enfermedad, Greenbaum y sus colaboradores probaron con conocidos inhibidores de la PKC en ensayos celulares y en modelos experimentales.
Estos estudios mostraron una marcada disminución en la infección parasitaria tanto para P. falciparum y T. gondii. Uno de los inhibidores de la prueba fue un nuevo agente disponible por vía oral llamado sotrastaurin, un inhibidor de la PKC, fármaco que ya ha pasado la fase I de los ensayos y se encuentra actualmente en ensayos de fase II para varias indicaciones.
En los estudios en modelos experimentales, la administración de sotrastaurin también dio como resultado una disminución significativa de la parasitemia y un marcado aumento de las tasas de supervivencia contra el Plasmodium berghei ANKA, mostrando así un gran potencial como antipalúdico oral. Greenbaum concluye afirmando que han encontrado un compuesto que ya se ha utilizado en ensayos en humanos y se considera seguro, y añade que este fármaco podría ser utilizado como un tratamiento profiláctico y bloquear la transmisión.'