Así quedó de manifiesto en la jornada científica 'Incorporación de los arrays a la práctica clínica: utilidad e impacto sociosanitario. Diagnóstico prenatal y posnatal', celebrada en el Instituto de Salud Carlos III y promovida por el Instituto Roche, en la que se presentó el primer documento de consenso para la implementación de los arrays en la genética clínica.
Los CGH -arrays (del inglés, Comparative Genomic Hybridization Arrays) y los SNP-arrays (de Single Nucleotide Polymorphism Arrays) son tecnologías muy potentes e innovadoras, hasta el punto de que su implantación está haciendo cambiar el diagnóstico de distintas patologías, especialmente las que se pueden detectar en el feto y las relacionadas con el retraso mental.
Según explican los expertos, la incorporación de estos nuevos recursos diagnósticos es ya una realidad en nuestro entorno, al haberse visto que los test son más informativos en términos de resolución que las tecnologías convencionales. 'Es una revolución tecnológica comparable a la incorporación del microscopio en los laboratorios', se puede leer en el consenso.
Se trata de técnicas revolucionarias porque la relación entre genes y enfermedad ha pasado de basarse en analizar un único gen candidato y sus efectos a permitir identificar mutaciones y anomalías cromosómicas (duplicaciones, deleciones, etc) en todo el genoma al mismo tiempo, de tal forma que se ofrece una 'foto compleja del conjunto del genoma'.
Los array CGH son la evolución de la hibridación genómica comparada (CHG) y la herramienta que ha permitido mejorar la baja resolución de esta primera técnica de análisis genómico. Mediante los microarrays, la hibridación competitiva de los ADN de muestra que se quería analizar y del control con el que se quería comparar pasó de realizarse sobre cromosomas a hacerse sobre segmentos de ADN de tamaño mucho menor que un cromosoma, fragmentos denominados sondas y que, al tener una secuencia conocida, permiten aumentar la resolución de la tecnología hasta miles de veces la correspondiente a un cariotipo convencional.
El array CHG comercial de oligonucleótidos, aparecido en 2005, supuso ya el cambio global que hacía falta para generalizar la técnica, ya que ésta pasó de ser una técnica artesanal, con protocolos poco definidos, a una producción altamente tecnológica con un protocolo sencillo y estandarizado y con criterios de calidad validados internacionalmente.
El responsable de Citogenética Molecular del Hospital Universitario Vall d'Hebrón, Dr. Alberto Plaja, explica que actualmente se está 'en un punto de inflexión, en el que hay que decidirse sobre si es viable sustituir a otras técnicas por las nuevas con arrays'.
Para este experto, en patologías como el retraso mental, el autismo o las multimalformaciones no hay duda de que debería ser la técnica de elección, básicamente porque llegan hasta a triplicar el número de casos en los que se llega a un diagnóstico.
El uso del array, se explica en el documento de consenso, ha sido y está siendo especialmente útil en tres situaciones diferentes: por una parte, para caracterizar síndromes de causa desconocida cuya alteración genética es críptica para el cariotipo. Por otra parte, para descartar formas más agresivas de ciertos síndromes asociados a deleciones cromosómicas. Por último, sirve para la identificación precisa de marcadores extracromosómicos, que no se pueden conocer mediante técnicas de citogenética convencional.
'Estos test constituyen una potente e innovadora tecnología para la detección precoz de distintas patologías en un amplio rango de áreas clínicas, especialmente en el ámbito del diagnóstico prenatal y en el diagnóstico e investigación del retraso mental', afirma el Dr. Jaime del Barrio, director general del Instituto Roche.
El Dr. Plaja explica que el uso de los arrays aún es minoritario para la mayoría de los tipos de cáncer. El motivo es que estas técnicas lo que detectan es si faltan o sobran segmentos de ADN, pero no si han cambiado de sitio, las llamada translocaciones. 'Esto es muy importante en cáncer, por eso los arrays sólo se pueden aplicar en casos concretos'.
La mayor contribución de los estudios con microarrays reside en la taxonomía de las enfermedades, es decir, en su clasificación y nomenclatura. Poder clasificar un determinado tumor permite ajustar el diagnóstico y el tratamiento casi de forma individual, lo que constituye la piedra angular de la Medicina Personalizada. Pero la realidad es que, en el caso de los biomarcadores de origen genómico para oncohematología, la situación es bastante más difícil. 'Salvo un par de biomarcadores pronósticos para el cáncer de mama, originados a partir de perfiles obtenidos mediante microarrays de expresión, lo cierto es que en esta especialidad la genómica todavía pertenece de forma mayoritaria al campo de la investigación'.
Otro campo en el que habrá que esperar por la misma razón para implementar los arrays es el de la esterilidad. Las parejas con este problema, así como las mujeres que sufren abortos de repetición, deberán seguir ancladas a otras técnicas de diagnóstico genético más antiguas, como la determinación de cariotipo.
Los arrays de CGH (hibridación genómica comparada) son herramientas de análisis genómico que permiten determinar (por comparación un ADN de referencia, es decir, sano) si el ADN de una muestra presenta alternaciones numéricas en cualquier región del genoma.
La principal ventaja es la resolución, que es 10 veces mayor que la de las herramientas diagnósticas convencionales, como explica el Dr. Plaja.
Este experto aclara que el array no siempre se realiza apartir de una muestra de sangre, sino que también puede hacerse con una muestra de ADN de la médula ósea o el líquido amniótico.
Aunque en algunas especialidades médicas aún no sea la técnica de elección, en las que lo es sus aplicaciones son definitivas. 'Las ventajas del array CGH como tecnología son muchas y novedosas. Por una parte, la técnica emplea como material biológico de ensayo el ADN de la muestra, que puede provenir de cualquier tipo de fuente como, por ejemplo, la saliva, la sangre, otro tipo de fluidos, los tejidos sólidos, los cultivos celulares, el material fijado para estudios citogenéticos o las parafinas, entre otras', describen los expertos.
Sin embargo, la mayor ventaja residiría en que, al emplear ADN, no se necesita como con el cariotipo, células vivas para establecer cultivos celulares, por lo que los requisitos en torno al material son menos exigentes. No es necesario trasladar el ADN en frío ni se necesitan condiciones de esterilidad para el cultivo celular.
Además, el array CGH es un sistema de análisis global del genoma a una resolución determinada. Por esta razón, los requisitos técnicos y las reacciones del ensayo son automatizables y escalables, lo que sucede, por ejemplo, con la extracción del ADN y las hibridaciones en placa.
La última gran ventaja general de esta técnica sobre las utilizadas anteriormente (como el cariotipo, el FISH, la PCR o el SKY entre otras) es el factor tiempo, ya que permite obtener una gran cantidad de información en un tiempo relativamente corto, de entre 48 y 72 horas.
Pero ¿cuándo se utiliza más?
El documento de consenso recién publicado explica cuáles son las indicaciones más comunes de uso de los arrays CGH. Así, el retraso mental, discapacidad intelectual y/o trastorno del aprendizaje sería una de las indicaciones, como también lo sería el retraso mental o discapacidad intelectual grave o severa y síndromes genéticos clínicamente reconocibles como el síndrome de Down o el Turner, que cursan con retraso mental.
Para el diagnóstico prenatal, hasta ahora ha sido el análisis del cariotipo el método estándar. Aunque es una prueba muy fiable, que lleva utilizándose desde 1970, las principales limitaciones siguen siendo la necesidad de realizar un cultivo celular, lo que retrasa el diagnóstico entre 10 y 14 días, con las implicaciones que ello puede tener.
Por eso, la introducción de los arrays CGH supuso una gran ventaja en esta área, ya que tienen el potencial de combinar la velocidad del análisis de ADN con una gran capacidad para detectar las anomalías genómicas. Aunque los estudios nos dicen que la técnica aún no está plenamente introducida en la práctica clínica, 'existen evidencias de publicaciones y estudios comparativos en marcha y recientemente finalizados que orientan a que el uso de arrays CGH en Medicina Prenatal se impondrá en un futuro próximo en la práctica clínica', reza el documento de consenso.
Los arrays CGH deberán estar disponibles como primera opción de rutina de laboratorio para la evaluación diagnóstica de los pacientes con retraso mental/discapacidad intelectual, trastornos del espectro autista y anomalías congénitas múltiples. 'Dado que el coste de los arrays CGH está disminuyendo progresivamente, se debe considerar como los test de primera opción en la evaluación sistemática de este grupo de pacientes, ya que complementarán o anticiparán al cariotipo con el fin de minimizar las pérdidas de oportunidad de llegar al diagnóstico del paciente', afirman los expertos.
Un tema importante es cómo transmitir la información que proviene de este tipo de herramientas. Así, el consenso afirma que los arrays CGH deberían ser solicitados e interpretados por profesionales de la salud capaces de transmitir la información al paciente y/o su familia y de llevar a cabo un asesoramiento genético. 'Los genetistas clínicos deberán estar familiarizados, entrenados y tener idoneidad suficiente para explicar los alcances, limitaciones, beneficios y utilidades de los estudios de arrays CGH.
En este informe se aborda un aspecto muy importante en cualquier tecnología novedosa, que son los criterios técnicos que se han de tener en cuenta a la hora de someterse a esta prueba. Así, el laboratorio que ofrezca esta tecnología, debe 'tener definido sin ambigüedad el catálogo completo de plataformas genómicas disponibles, incluyendo el tipo de plataforma, la compañía fabricante y el tipo de cobertura'. También deberá especificar la resolución, el tamaño mínimo de la alteración para ser detectada, identificada y mapeada con la mayor precisión posible, el tiempo de hibridación recomendado, la disponibilidad de autorización legal para su uso en diagnóstico in vitro, la definición de las limitaciones de la tecnología, la definición de falso positivo y la definición de falso negativo.
Pero, además, el laboratorio que ofrece esta técnica tiene que dar acceso a información sobre la localización del laboratorio, el tipo de escáner y el software de extracción, entre otros datos, ya que son puntos considerados críticos en sus instalaciones.
El personal del laboratorio también ha de reunir unos requisitos de cualificación. El responsable científico tendrá que tener como mínimo una licenciatura en alguna disciplina biosanitaria, experiencia demostrable en el campo de la genómica aplicada al diagnóstico genético, actividad asistencial desarrollada en un hospital o laboratorio acreditado y, por último, es muy recomendable que pertenezca a sociedades científicas relacionadas con el área de la genética, como la Asociación Española de Genética Humana.
La introducción de la técnica de arrays CGH tiene una importante variable ético legal. Así, el diagnóstico por este procedimiento se debe llevar a cabo en el marco de un proceso de consejo / asesoramiento genético adecuado, con un equipo multidisciplinar.
Además, hay que tener en cuenta la importancia del consentimiento informado, que tendrá que obtenerse tras dar la información en forma verbal y por escrito.
Puesto que son pruebas que en algunos casos, como el diagnóstico prenatal, podrían llevar a situaciones delicadas como la interrupción voluntaria del embarazo, el consenso deja muy claro que 'estará disponible un apoyo integral y un seguimiento tras la información de los resultados'.
El consenso habla también de los aspectos sociales y epidemiológicos de esta herramienta. Así, los expertos piden que las autoridades sanitarias estatales finalicen la elaboración de un marco regulador en el que se defina cuándo y cómo aplicar las pruebas de diagnóstico genético.
Además, abogan por el impulso de la investigación traslacional y por la elaboración de guías de práctica clínica que incluyan información sobre las pruebas genómicas y que vayan actualizándose periódicamente a medida que haya disponible nueva información científica. También apuntan a que se elabore un catálogo con las técnicas de diagnóstico genético realizadas en los diferentes centros sanitarios públicos españoles y que incluya protocolos de derivación de muestras y de facturación entre centros.
Por último, el consenso dedica un capítulo a los aspectos económicos, quizás la mayor traba para que una tecnología tan puntera no esté al alcance de todos los españoles. Así, queda claro que los arrays CGH son coste efectivos para el diagnóstico de las discapacidades del aprendizaje o intelectuales, ya que su mayor coste en comparación con el cariotipo convencional se ve compensado por su mayor rendimiento diagnóstico. Sin embargo, se pide un estudio de coste efectividad en España, para saber si estas conclusiones serían transferibles a nuestro país.
Pero el dinero, afirman los autores, no es el único parámetro a tener en cuenta. 'De igual modo, habría que tener en cuenta otros criterios, como la ética o la equidad, en el acceso a los servicios sanitarios y en la toma de decisiones con respecto a la adaptación de nuevas tecnologías genéticas', concluyen.
En definitiva, el 'Consenso para la implementación de los arrays en la genética clínica' es una herramienta que va a permitir optimizar el beneficio de esta tecnología puntera. Es evidente la participación de los mayores expertos en este campo en España, ya que ningún campo queda por cubrir.