En modelos de experimentales de cáncer, la inhibición terapéutica específica de la producción de proteínas interrumpe esta respuesta de supervivencia, ralentizando considerablemente el crecimiento del tumor y potencialmente haciendo a los tumores resistentes a los fármacos vulnerables a otras terapias, según una investigación de expertos…
En modelos de experimentales de cáncer, la inhibición terapéutica específica de la producción de proteínas interrumpe esta respuesta de supervivencia, ralentizando considerablemente el crecimiento del tumor y potencialmente haciendo a los tumores resistentes a los fármacos vulnerables a otras terapias, según una investigación de expertos del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Cambridge, Massachusetts (Estados Unidos).
Desde la levadura a los gusanos y los seres humanos, esta respuesta de estrés y su regulador primario, el factor de choque térmico 1 (HSF1), ayudan a las células normales a adaptarse a ambientes agresivos, incluyendo la presencia de metales pesados, concentraciones elevadas de sal, niveles bajos de oxígeno y, por supuesto, aumento de la temperatura.
'En un giro perverso del destino, las células cancerosas se aprovechan de esta increíblemente antigua estrategia de supervivencia, la respuesta de choque térmico, para sobrevivir a pesar de los mejores esfuerzos de nuestras propias defensas naturales y las sofisticadas estrategias terapéuticas, para destruirlas', dice Susan Lindquist, miembro de Whitehead. 'Y superando todo eso, nos encontramos con que no sólo les ayuda a sobrevivir sino también a prosperar', agrega esta investigadora.
Las células cancerosas se centran en la respuesta de choque térmico y HSF1 para apoyar la producción de grandes cantidades de proteínas y las demandas de alta energía necesaria para propulsar su malignidad. En consecuencia, los investigadores han previsto HSF1 como una diana terapéutica potencial, pero tales reguladores transcripcionales han sido notoriamente un blanco difícil.
Sin embargo, al determinar que la traducción de proteínas está íntimamente conectada con la actividad de HSF1, científicos de Whitehead pueden haber identificado un enfoque de control de la respuesta al choque térmico que hiperactiva las células cancerosas, un hallazgo que se describe en la revista Science.
'La protección genéticas que llevamos a cabo en colaboración con el Instituto Broad ue realizó Sandro Santagata (investigador del laboratorio de Lindquist) apuntaban en este sentido, el proceso de las señales de producción de proteínas de HSF1', resalta Marc Mendillo, investigador postdoctoral en el laboratorio de Lindquist y coautor del artículo con Santagata. 'Y este enlace puede explicar la activación de HSF1 que hemos observado a través de una extraordinariamente amplia gama de cánceres humanos', añade.
Santagata identificó un compuesto que era particularmente eficaz en la interrupción de la traducción y la actividad de HSF1. Los colaboradores en la Universidad de Boston sintetizaron un análogo de este compuesto, llamado 'Rohinitib' (RHT), que es aún más eficaz. Las células normales son relativamente resistentes a RHT y parecen poco afectadas por el mismo.
No obstante, las células de un amplio espectro de tipos de cáncer son sensibles a ella, por lo que al añadir RHT a las células cancerosas in vitro se normaliza su metabolismo, incluyendo el aumento de la captación de glucosa característica de tales células e incluso matándolas.
Los tipos de cáncer de sangre son muy sensibles a RHT y mostraron los efectos más dramáticos. En modelos experimentales implantados con tumores de leucemia mieloide humana, RHT inhibió en gran medida el crecimiento de los tumores y suprimió la captación de glucosa, de forma similar a los efectos observados in vitro.
'Creo que hemos encontrado un principio biológico muy simple pero elegante aquí, lo que tiene sentido, destaca Santagata. Los sistemas de la célula que tienen que trabajar juntos, como la traducción de proteínas y la respuesta de choque térmico, en realidad están unidos entre sí. Encontramos que enlazan con moléculas pequeñas, lo que significa que ahora tenemos las herramientas para reprimir lo que el cáncer ha desencadenado. Podemos utilizar los productos químicos para frustrar la capacidad de las células cancerosas de aprovechar las propiedades de HSF1'.
'Es probable que pueda tener este tipo de efectos en el contexto de otras intervenciones terapéuticas', añade Lucas Whitesell, oncólogo y científico investigador en el laboratorio de Lindquist. 'Si se va a poner en peligro la fisiología alterada de los tumores con algo como RHT, las células cancerosas van a ser menos capaces de tolerar otros ataques terapéuticos, lo que probablemente generaría terapias más efectivas. Pero no sabemos todavía cuál es la mejor combinación', concluye.