Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California (Estados Unidos), han hecho un hallazgo contraintuitivo que puede conducir a nuevas maneras de eliminar la infección persistente, sello distintivo de enfermedades como el sida y la hepatitis B y C. El estudio, publicado…
Científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), en La Jolla, California (Estados Unidos), han hecho un hallazgo contraintuitivo que puede conducir a nuevas maneras de eliminar la infección persistente, sello distintivo de enfermedades como el sida y la hepatitis B y C. El estudio, publicado en Science, se centra en la actividad de las proteínas interferón tipo 1 (IFN-I).
En el nuevo estudio, los científicos del TSRI detectaron que IFN-I inicia la infección persistente y limita la generación de una respuesta inmune antiviral efectiva.
'Nuestros hallazgos revelan un papel inesperado para la proteína IFN-I en las infecciones resistentes, lo que tiene importantes implicaciones para la forma en que se tratan estas infecciones', destacó Michael BA Oldstone, profesor en el Departamento de Inmunología y Ciencias Microbianas en TSRI e investigador senior del estudio.
Durante décadas, Oldstone y virólogos de todo el mundo han estado tratando de entender cómo algunos virus logran persistir. Una gran pista, descubierta en los últimos años, es que algunos de estos virus son especialmente eficaces en conseguir células del sistema inmunitario, células dendríticas, que sirven como detectores clave de la infección y normalmente responden a ella mediante la producción de IFN-I.
También aumentan las proteínas (citocinas/quimiocinas) para impulsar una respuesta inmune potente, así como proteínas de supresores del sistema inmune como la interleucina-10 (IL-10) y 1-PD, que actúan como un sistema de frenado que equilibra la respuesta inmune a mantenerse dentro de los límites sanos.
Los virus persistentes pueden utilizar este efecto inmunosupresor para sus propios fines. En varios modelos experimentales de infecciones resistentes y en los seres humanos con infecciones resistentes, el aumento de la IL-10 y PD-L1 es seguido por la disminución de la función y el número de células T antivirales y muchas de las células T que sobreviven se vuelven ineficaces, un fenómeno llamado 'agotamiento de células T' o 'hiporreactividad.'
Para entender mejor cómo esta respuesta inmune supresora se desarrolla, Oldstone y su equipo, examinaron en detalle los primeros eventos en una infección viral persistente. El grupo utilizó un modelo experimental ahora estándar que Oldstone desarrolló hace casi 30 años: infectados con el virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV) Clone (Cl) de tensión 13.
Les sorprendió una observación inicial. 'Un día después de la infección, los niveles en sangre de IFN-I fueron al menos varias veces mayores en la persistencia de la infección, en comparación con una infección no resistente de LCMV', señaló Teijaro. La cepa resistente LCMV Cl 13 también resultó ser mucho mejor para infectar las células dendríticas plasmocitoides, que se consideran la principal fuente de proteínas IFN-I durante las infecciones virales.
Por el contrario, la cepa 53b LCMV Armstrong (ARM), de la que se derivó Cl 13, generó significativamente menos IFN-I y no indujo una infección resistente sino células antivirales T CD8 y esta infección se terminó en un plazo de 7 a 10 días. Cl 13 difiere de ARM por sólo tres aminoácidos de los cuales sólo dos son importantes, uno en la glicoproteína para la unión y la entrada en las células dendríticas y el otro en la polimerasa viral que mejora la replicación viral.
La producción de IFN-I por las células dendríticas plasmocitoides ha sido considerada como una parte normal y beneficiosa de la reacción inmunitaria a una infección viral. Cuando los expertos utilizaron un anticuerpo monoclonal para bloquear el receptor IFN-I-alfa-beta (-a-*), justo antes y después de la infección con Cl 13, se observó una fuerte caída en la producción de IL-10 y PD-L1, la pérdida excesiva de expresión de citoquinas / quimioquinas (tormenta de citocinas) y el mantenimiento de la arquitectura normal del tejido linfoide secundario.
Sin embargo, los científicos encontraron en el largo plazo una fuerte caída en los niveles de inmunosupresores IL-10, así como PD-L1, ambos inductores del agotamiento de células T, que se asoció con la restauración de la respuesta inmune antiviral y el aclaramiento del virus. Y aunque el bloqueo del receptor de IFN-I-a-* llevó a niveles más altos de virus en el torrente sanguíneo en los primeros días después de la infección, pronto se produjo una fuerte respuesta de eliminación.
El bloqueo del receptor de IFN-I-a-* también previene o invierte otras disfunciones inmunes provocadas por la persistencia de la cepa LCMV, incluyendo una interrupción de la estructura del tejido del bazo y disminución de la entrada de células T y el mantenimiento dentro de estructuras linfoides en el bazo que contienen células dendríticas. La interacción de las células dendríticas con las células T es necesaria para generar antivirales CD8 y células T CD4.
Según concluyen los autores, se ha podido comprobar una restauración de esta arquitectura linfoide, así como un aumento en un subgrupo de células T antivirales, células asesinas naturales y las células dendríticas, y la restauración de la función de células CD4 T antivirales.