Entender cómo anular una vía de señalización que puede hacer que los tratamientos fallen en pacientes con melanoma metastásico debería ayudar a los médicos a extender a más pacientes los beneficios de los medicamentos recientemente aprobados de impulso de la inmunidad conocidos como inhibidores de los puestos de control ('checkpoint').
En la edición de la revista 'Nature', investigadores de la Universidad de Chicago, en Estados Unidos, muestran cómo estos tumores se protegen de las células T, el arma de primera línea del sistema inmunológico contra el cáncer, mediante la producción de altos niveles de beta-catenina, un mensajero intracelular. Estos expertos indican cómo la beta-catenina evita la invasión de células T y socava el tratamiento y sugieren maneras de sortear este obstáculo.
'Ésta es la primera vía identificada que causa cáncer intrínseco de las células que interrumpe la infiltración de las células T en el melanoma --señala el autor del estudio, Thomas Gajewski, profesor de Medicina y Patología en la Universidad de Chicago--. Esta vía permite que varios tipos de tumores evadan la vigilancia inmune. El desarrollo de estrategias para inhibir esta señalización dentro de las células tumorales podría ayudar a restaurar el acceso de las células T y aumentar el potencial del tratamiento del cáncer en el que media la inmunidad'.
'Trabajando con ratones, creemos que hemos encontrado maneras de hacerlo', añade. La señalización Wnt/beta-catenina es una vía estrictamente regulada y multi-funcional involucrada en muchos procesos celulares, incluyendo las decisiones sobre la proliferación celular frente a la diferenciación. Las mutaciones en el gen de la beta-catenina o defectos en los factores que lo degradan se han relacionado desde hace tiempo con una enfermedad más agresiva en varios tipos de tumores, como los de colon, pulmón, próstata y el melanoma.
Los investigadores utilizaron muestras de tejidos tumorales de pacientes con melanoma para buscar variaciones en su mensajería interna. En concreto, estos expertos compararon tejido de 91 pacientes que no tenían la invasión de células T con tejido de 106 pacientes con inflamación impulsada por las células T.
Destacó la señalización beta-catenina activa como la principal diferencia entre los dos grupos. El 49 por ciento de los tumores que bloqueaban la infiltración de las células T tenían altos niveles de señalización beta-catenina, incluyendo aumento de la expresión de seis genes que son objetivos de beta-catenina y sólo el 4 por ciento de los tumores que fueron invadidos por células T presentaba patrones de señalización similares.
A continuación, pasando de tumores humanos a un modelo de ratón, los investigadores revelaron cómo se beta-catenina activa previene la inflamación y bloquea la penetración de las células T. El trasplante de pequeños cánceres en ratones sanos desencadenó inmediatamente la inflamación, por lo que el equipo creó tumores 'autóctonos' mediante la introducción de alteraciones genéticas que causan cáncer en las células de los modelos experimetales.
Utilizando este modelo, los investigadores confirmaron que los cánceres con expresión de beta-catenina impidieron que las células T entraran en el microambiente tumoral y que los sitios tumorales protegidos carecían de uno de los componentes del sistema inmune.
Las células dendríticas son carroñeras que buscan invasores extranjeros, normalmente patógenos, pero también a las células cancerosas. Estas células inmunes patrullan las zonas fronterizas, como la piel, los pulmones y el tracto digestivo. Cuando encuentran dónde están los microbios nocivos o el daño celular, transportan estas señales de peligro a los ganglios linfáticos y los presentan a las células T.
'Nos dimos cuenta de que los tumores con mucha beta-catenina carecían de un subgrupo de células dendríticas conocido como CD103 +', explica la coautora Stefani Spranger, investigadora postdoctoral en el Departamento de Patología de la Universidad de Chicago, Estados Unidos. 'Las células tumorales sin beta-catenina producen una molécula de señalización inmune conocida como CCL4, que atrae a las células dendríticas CD103 +. Pero la expresión de CCL4 es suprimida por las células tumorales con altos niveles de beta-catenina', agrega.
A continuación, los investigadores utilizaron dos inhibidores de punto de control --los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 y anti-PD-L1, la inmunoterapia más potente actualmente disponible-- para tratar a los ratones con cánceres. De esta manera, encontraron que los tumores que carecen de beta-catenina respondieron al tratamiento y los tumores con beta-catenina no lo hicieron.
'Esta capacidad de resistir a la inmunoterapia sólo podría ser superada mediante la inyección de células dendríticas CD103 + directamente en el tumor --plantea Spranger--. Con esta intervención, las células T fueron capaces de invadir y acumularse en el tumor'. Según los autores, esto sugiere que 'el principal defecto inmunológico en el contexto de los melanomas que expresan la señalización beta-catenina instrínseca en el tumor es el reclutamiento defectuoso de las células dendríticas CD103 +'.
'Entender los mecanismos moleculares detrás de la presencia o ausencia de una respuesta antitumoral espontánea de las células T debería ayudar a predecir qué pacientes responderán a las nuevas inmunoterapias', propone Gajewski.
'También sugiere que podríamos desarrollar formas de ayudar a los pacientes que no responden inicialmente al tratamiento inmune, como la inyección directa de sus propias células dendríticas CD103 +. O podríamos usar un ciclo corto de radioterapia enfocada, que causa inflamación de tejido tumoral y aumento de la vigilancia inmune. También hay un creciente interés en el desarrollo de fármacos que podrían bloquear la beta-catenina', adelanta.
'Aunque nuestro estudio se centró en el melanoma -agrega-- la vía de señalización Wnt /beta-catenina parece jugar un papel importante en muchos tipos de tumores', afirma. En estudios recientes, alrededor de un tercio de los pacientes tratados con terapias inmunológicas tales como anti-CTLA4 o anti-PD1 respondieron, pero los resultados varían ampliamente. 'Esperamos que este trabajo ayude a aumentar el porcentaje de pacientes que responden a la inmunoterapia', concluye Spranger.