Investigadores hallan la proteína clave para la transmisión del parásito de la malaria a los mosquitos

Dos equipos han descubierto de forma independiente que una sola proteína regulatoria actúa como el interruptor genético maestro que activa el desarrollo de las formas sexuales masculinas y femeninas (gametocitos) del parásito de la malaria, resolviendo un misterio de larga duración en la biología del parásito con importantes implicaciones para la salud humana.

La proteína, AP2-G, es necesaria para activar un conjunto de genes que inician el desarrollo de los gametocitos, las únicas formas que son infecciosas para los mosquitos. La investigación también da pistas importantes para identificar los mecanismos subyacentes que controlan este destino, determinando si un parásito de la malaria será capaz de transmitir la enfermedad.

Casi la mitad de la población mundial, 3.300 millones de personas, vive actualmente en 106 países y territorios en riesgo de transmisión de la malaria, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estadounidenses. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que hay 207 millones de casos de malaria y se produjeron 627.000 muertes en todo el mundo en 2012, siendo aproximadamente el 77% de los fallecidos niños menores de 5 años.

'Ahora quedan por delante oportunidades emocionantes para encontrar una manera eficaz de romper la cadena de transmisión de la malaria previniendo que el parásito del paludismo complete su ciclo de vida entero', destaca Manuel Llinás, profesor asociado de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Estatal de Pennsilvania (Penn State), en Estados Unidos.

Llinás es el líder de un equipo internacional de científicos cuyo artículo que describe su investigación se publica este domingo en la edición digital de la revista 'Nature', junto con un segundo documento, que describe un trabajo relacionado liderado por Andy Waters, de la Universidad de Glasgow, y Oliver Billker, del 'Wellcome Trust Sanger Institute', en Reino Unido.

Ambos textos detallan el papel del mismo regulador transcripcional AP2- G con resultados notablemente similares, a pesar de haber trabajado los diferentes grupos de investigadores con dos parásitos de la malaria muy divergentes: 'Plasmodium falciparum', que causa la forma más grave de malaria humana, y 'Plasmodium berghei', un modelo parásito comúnmente usado que infecta a roedores.

'La etapa de cuello de botella sexual (en el ciclo vital del mosquito) es un blanco atractivo para las intervenciones para prevenir este número relativamente pequeño, pero crítico, de formas sexuales de parásitos. Si las formas sexuales del parásito nunca se desarrollan en la sangre de una persona infectada, a continuación, ninguna de ellas podrá entrar en el intestino del mosquito y el mosquito no será capaz de infectar a ninguna otra persona con la malaria', desgrana Llinás.

El estudio dirigido por Llinás fue iniciado por los experimentos del grupo de Alfred Cortés, en el Centro de Investigación en Salud Internacional de Barcelona, en el que clones de parásitos de la malaria humana de una sola cepa tenían niveles del regulador transcripcional AP2-G, lo que refleja variación en la producción de los distintos niveles de estado sexual (gametocitos).

'Los resultados fueron sorprendentes porque se han encontrado grandes diferencias en el número de parásitos en etapa sexual producidos por las diferentes líneas de células', subraya Llinás. Una línea celular genera diez veces más que cualquiera de las otras, la mayoría produce muy pocos y algunas, ninguno.

Se realizaron otros experimentos para demostrar que el nivel real de parásitos en etapa sexual producidos por cada clon parásito se correspondía con la proporción de células individuales que generan específicamente la proteína AP2-G. 'Nuestros resultados correlacionan perfectamente la expresión del gen AP2-G con el número de parásitos de la malaria formados en estapa sexual', afirma Llinás.

Debido a que todos estos parásitos comparten ADN idéntico o constitución genética, los descendientes de las células individuales producen significativamente diferentes números de parásitos en etapa sexual, según Llinás, quien dijo sospechar que algo fuera de los genes, algo más que una mutación en la secuencia de ADN, controla el desarrollo de los parásitos en formas sexuales.

La investigación sugiere que este fenómeno no se codifica directamente en el ADN del parásito sino por otras diferencias 'epigenéticas' entre los parásitos. De hecho, Llinás apunta que 'el trabajo previo ha identificado que una fuerte represión, la modificación epigenética de histonas, está presente en el gen AP2-G y algunos otros lugares en el genoma del parásito de la malaria'.

Cortés añade: 'Durante muchos años hemos sabido que los parásitos de la malaria usan mecanismos epigenéticos para evadir la respuesta inmune del huésped humano. Ahora sabemos que los mecanismos epigenéticos también regulan muchos otros procesos importantes en la biología del parásito de la malaria, incluyendo la diferenciación sexual'.

Cuando los científicos descubren una proteína como la AP2-G que regula un proceso biológico, la típica pregunta siguiente es qué otra proteína controla este regulador. 'Un aspecto hermoso de nuestros hallazgos es que no necesitamos un regulador para AP2 -G. En cambio, AP2 -G puede ser activado por mecanismos epigenéticos que proporcionan una explicación plausible de cómo se desencadena la conversión sexual de bajo nivel'.

En lo que fue originalmente una línea separada de la investigación, David Baker y Taane Clark y sus colegas de la Escuela de Londres de Higiene y Medicina Tropical y el 'Wellcome Trust Sanger Institute' analizaron las secuencias de todo el genoma de dos cepas de laboratorio de 'P. Falciparum' que sabían que no podían producir gametocitos.

Sorprendentemente, encontraron que el único gen mutado no funcional común a ambas cepas era AP2-G. David Baker explica: 'Desde hace más de 20 años, mi laboratorio se ha interesado en la identificación de un gen del parásito de la malaria que subyace al interruptor para el desarrollo sexual y, finalmente, ha salido a la luz AP2-G'.

En el estudio paralelo de los grupos de Waters y Billker, se seleccionaron los parásitos de malaria de roedores que con el tiempo pierden su capacidad de producir parásitos sexuales a lo largo de un año en el laboratorio (donde no se requiere la etapa de mosquito). Mediante el uso de la secuenciación de próxima generación para identificar las mutaciones subyacentes que causan estos efectos, los equipos encontraron que el único sospechoso común fue de nuevo el gen de AP2-G, que codifica la producción de la proteína AP2-G.

Para confirmar estas observaciones, ambos estudios desactivaron el gen AP2- G cortándolo del genoma para eliminar la función del parásito y los parásitos manipulados perdieron su capacidad de generar parásitos en formación sexual. Además, los parásitos recuperaron la capacidad de hacer gametocitos cuando el gen mutado en los parásitos de la malaria de roedores seleccionados fue reparado a través de la terapia génica.

Los investigadores están de acuerdo en que estos descubrimientos son muy interesantes para el futuro de la investigación de la malaria. 'Esto abre el camino para desarrollar ensayos para detectar medicamentos eficaces que podrían desactivar el compromiso con el desarrollo sexual y la prevención de la transmisión', comenta Waters.