Un equipo de investigadores de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, y la Universidad de Trento, Italia, han descifrado un importante fallo en el arsenal de ataque del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al identificar la proteína SERINC5 y su papel en alertar de la presencia del virus, reduciendo su infectividad, un descubrimiento que se detalla en la revista 'Nature'.
Aunque la investigación llevada a cabo en los últimos 30 años ha ayudado a entender la mayor parte de la biología del VIH, su proceso infeccioso todavía contiene zonas grises, entre las que se encuentra el papel exacto desempeñado por Nef, una proteína del VIH sin la cual el virus se debilita y pierde gran parte de su capacidad patógena. Por lo tanto, era necesario conocer el mecanismo exacto por el cual se destruye la infectividad del VIH y qué proteína celular es la responsable.
Para defenderse contra las infecciones virales, las células humanas utilizan una variedad de armas biológicas, pero los virus mutan más rápido que las células eucariotas de las que están hechos los humanos, porque tienen las llamadas proteínas 'contramedidas' que les permiten desviar la eficacia del sistema inmunológico humano.
La proteína Nef parece ser una de ellas y se sabe que juega un papel fundamental en su replicación y el desarrollo del sida. Multifuncional, Nef es particularmente capaz de alterar el estado de activación de los linfocitos T y los macrófagos, células esenciales para el mecanismo inmunológico de las personas, pero estas funciones reguladoras no explican otro papel de Nef: su capacidad para mejorar la infectividad de las partículas virales.
'Cuando el virus se replica en una célula, utiliza Nef con el fin de neutralizar una proteína específica cuya función es proteger a esta célula contra el VIH. Nuestro objetivo era, por tanto, identificar esta proteína desconocida para entender por qué algunas células son más susceptibles al VIH que otras', explica el coautor del estudio Federico Santoni, biólogo bioinformático y computacional dentro del equipo de investigación del profesor Stylianos Antonarakis, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra.
Los investigadores examinaron líneas celulares procedentes de diferentes órganos con el fin de identificar aquellas que tenían más y menos probabilidades de infectarse con el VIH. Para ello, eliminaron Nef del virus --el virus manipulado se llama VIH-Nef-- para determinar qué elementos microbiológicos, generalmente inhibidos por Nef, podrían explicar esta mayor o menor sensibilidad a la infección.
Gracias a técnicas de cálculo bio-estadístico a gran escala desarrolladas en UNIGE, los científicos fueron capaces de medir, en cada línea celular, los niveles de correlación entre su receptividad al VIH-Nef y la cantidad de transcripción de proteínas, es decir, el nivel de expresión de decenas de proteínas presentes en la superficie celular, con el fin de identificar las que permiten a las células luchar eficazmente contra el VIH.
Los investigadores de este trabajo encontraron que en las líneas celulares menos sensibles al VIH-Nef, una proteína de membrana, llamada SERINC5, estaba altamente expresada, mientras no se expresaba o se expresaba muy poco en líneas celulares susceptibles al virus.
El coordinador del estudio, Massimo Pizzato, detalla cómo Nef inhibe esta proteína y favorece la infección por VIH: 'Este mecanismo se lleva a cabo en dos etapas. Cuando el VIH, despojado de la proteína Nef, penetra en una célula para infectarla, lo logra sin ningún problema. El virus se replica normalmente. Pero cuando sale de nuevo para continuar su labor destructiva en otra célula, toma una parte de la membrana de la célula infectada para construir su propia membrana', explica.
'Así, también se lleva la proteína SERINC5 presente en la membrana de la célula atacada. A partir de entonces, cuando el virus intenta infectar a una segunda célula, SERINC5 actúa como una señal de alarma y advierte a la célula de que el patógeno se acerca. El virus, por lo tanto, ya no es capaz de penetrar', añade este virólogo especializado en el VIH de la Universidad de Trento. Por lo tanto, Nef, al inhibir SERINC5, es un elemento crucial para la infectividad del VIH.
Por lo general, Nef es capaz de neutralizar SERINC5, pero este trabajo muestra que si SERINC5 está altamente expresada, Nef ya no es capaz de contrarrestarlo, lo que reduce en gran medida la capacidad de infección por el virus. Por tanto, el objetivo debe ser revertir el equilibrio de poder a favor de SERINC5.
'SERINC5 no es el primer factor antirretroviral descubierto. Hemos identificado un nuevo elemento, pero, lo más importante es que desciframos un mecanismo que funciona de manera muy diferente de los otros. Por otra parte, en contra de los factores antirretrovirales previamente descubiertos, que se activan por el interferón (una sustancia proteica producida por ciertas células del sistema inmune en respuesta a un patógeno), SERINC5 se expresa continuamente en todas las células de nuestro sistema inmune', destaca Santoni.
'Ahora tenemos que seguir trabajando en este mecanismo de defensa para evaluar cómo explotar este defecto en las nuevas estrategias terapéuticas, ya sea mediante el fortalecimiento de la presencia de SERINC5 en todas las células o a través de la modificación de su estructura para permitirle escapar de la inhibición de Nef', concluye.