La terapia combinada de una estatina, rosuvastatina, y ezetimiba está indicada como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos controlados con monoterapia administrados de forma concomitante en el mismo nivel de dosis que en la combinación a dosis fijas, pero como medicamentos separados.
Todas las estatinas comparten la vía oral, absorción en torno al 30% y una baja biodisponibilidad (5-51%).
Su metabolismo es fundamentalmente hepático, si bien hay diferencias en cuanto a la vía metabólica. La lovastatina, simvastatina y atorvastatina se metabolizan a través de CYP450 3A4, mientras que la fluvastatina lo hace a través de la isoenzima CYP2C9. La pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina no se metabolizan a través del citocromo 450. La pravastatina y rosuvastatina son las estatinas más hidrófilas y se metabolizan a través de unas enzimas presentes en el hepatocito.
Así, las estatinas reducen el cLDL con un efecto dependiente de la dosis, entre un 20 y un 50-60% , con efecto inconstante y variable en el cHDL, que aumenta un 4-10%, y en los triglicéridos, que descienden un 10-30%.
Pueden clasificarse según su capacidad reductora de cLDL plasmático. Las de baja potencia logran una reducción del 30%, las de moderada entre el 30 y 50% y las de alta intensidad cuando se logra por promedio una reducción de cLDL mayor del 50%. En este último se consideran la rosuvastatina a dosis de 20 mg y la atorvastatina a dosis de 40 y 80 mg.
Objetivos globales
No sólo se valora el efecto de estas estatinas en la aparición de eventos clínicos, sino también su influencia en la evolución de la aterosclerosis y por tanto, en la posibilidad de detener o retrasar el proceso fisiopatológico que subyace a la mayoría de las manifestaciones clínicas cardiovasculares.
Las estatinas reducen todos los episodios de enfermedad aterosclerótica y la mortalidad global. Por eso, están indicadas en prevención secundaria de enfermedad cardiovasculares, en pacientes con enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebro vascular.
También tienen un papel destacado en prevención primaria para los pacientes de mayor riesgo cardiovascular, sobre todo en el paciente diabético.
Mecanismos de acción
La terapia
combinada con estatinas y ezetimiba se basa en los mecanismos de acción diferentes y complementarios de ambos fármacos. Se consigue reducir los niveles de c-LDL en un 63,5% en pacientes de muy alto riesgo (más allá de lo que cualquier estatina puede lograr, incluso a la mayor intensidad y dosis) y posibilita que un 77% de pacientes de muy alto riesgo consiga C-LDL <70 mg/dL y hasta el 96% de los pacientes de muy alto riesgo alcancen C-LDL <100 mg/dL.
En este contexto, es clave la adherencia terapéutica en el paciente crónico. Y esto adquiere un papel aún más protagonista en el paciente con elevado riesgo cardiovascular, que suele ser un paciente polimedicado. La utilización de una combinación fija que permita reducir el número de comprimidos siempre tiene un impacto positivo en el cumplimiento de la prescripción, lo que asegura que se obtiene el efecto que se desea conseguir.
Elección del tratamiento
Para poder determinar cuál es el tratamiento más apropiado lo primero que hay que hacer es valorar el riesgo cardiovascular, para conocer la reducción de LDL más adecuada. En la prevención secundaria en enfermos con riesgo muy alto se recomienda reducir el nivel de C-LDL ≥50 % en relación con el valor inicial y alcanzar el nivel objetivo de C-LDL de <1,4 mmol/l (55 mg/dl).
En los enfermos con ECV ateroesclerótica que en los últimos 2 años hayan sufrido el segundo evento vascular, no necesariamente del mismo tipo que el primero, durante un tratamiento con estatinas a la máxima dosis tolerada, se puede considerar intentar obtener los valores objetivo de C-LDL de <1,0 mmol/l (40 mg/dl).
Por su parte, en prevención primaria con riesgo muy alto, la reducción del nivel de C-LDL en ≥50 % en relación con el valor inicial y el nivel objetivo de C-LDL de <1,4 mmol/l (55 mg/dl) están recomendados si no se presenta HF, y deben considerarse si se presentan.
Reducción de costes
La terapia fija combinada para el tratamiento de la dislipemia, de ezetimiba con rosuvastatina, es una estrategia coste-efectiva tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. No sólo es más barata de por sí, sino que también reduce costes indirectos al mejorar la adherencia terapéutica y el control lipídico, lo que supone una reducción de los eventos cardiovasculares y por tanto de los costes relacionados con los mismos.
En los enfermos con riesgo alto se recomienda reducir el nivel de C-LDL en ≥50 % en relación con el valor inicial, y alcanzar un nivel objetivo de C-LDL de <1,8 mmol/l (70 mg/dl), mientras que en los enfermos con riesgo moderado se debe considerar intentar alcanzar un nivel objetivo de C-LDL de <2,6 mmol/l (100 mg/dl).
En las personas con riesgo bajo, se puede considerar intentar alcanzar un nivel objetivo de C-LDL de <3,0 mmol/l (116 mg/dl).
Administración
La combinación de rosuvastatina y ezetimiba de 10/10 o 20/10 mg, respectivamente, puede tomarse una vez al día vía oral, con o sin alimentos.
El tratamiento inicial siempre debe efectuarse en monoterapia y una vez establecidas las dosis necesarias se puede pasar a la combinación correspondiente. Se puede realizar un ajuste de las dosis después de 4 semanas de tratamiento.
Interacciones
Dicha combinación no trae por sí sola más interacciones que los mismos medicamentos por separado. Las interacciones relacionadas con ezetimiba son con los fibratos, ya que puede incrementar los niveles biliares de colesterol, por lo que podría aumentar el riesgo de colelitiasis. Además, fenofibrato y gemfibrozilo aumentan el AUC de ezetimiba (1,5 y 1,7 veces respectivamente).
Por su parte, la rosuvastatina puede interactuar con los antiácidos, ya que podrían reducir la absorción oral de rosuvastatina, por lo que se aconseja distanciar las tomas unas dos horas.
Con los anticonceptivos orales puede ser que la rosuvastatina aumente la exposición de etinilestradiol y levonorgestrel, si bien el empleo conjunto es bien tolerado.
La administración conjunta con fármacos como ácido fusídico, colchicina, daptomicina, ezetimiba, fibratos, lenalidomida o mianserina podría incrementar el riesgo de rabdomiólisis. Se recomienda iniciar rosuvastatina con la dosis mínima, e incrementarla cuidadosamente en función de respuesta y tolerabilidad.
En el caso del ácido fusídico, si fuera necesario el antibacteriano se recomienda suspender rosuvastatina durante el tratamiento.
También está contraindicada la administración de dosis de rosuvastatina de 40 mg en pacientes en tratamiento con fibratos.
La rosuvastatina es sustrato de las proteínas OATP1B1 y BCRP, por lo que sus niveles plasmáticos y efectos podrían verse incrementados por fármacos con capacidad para inhibir estas proteínas, como cabazitaxel, ciclosporina, dasabuvir, elbasvir/grazoprevir, el trombopag o inhibidores de proteasa, entre otros.
Se aconseja precaución al asociar a inhibidores de proteasa, pudiendo ser preciso una disminución de la dosis.
Anticoagulantes
Las interacciones más comunes es con los anticoagulantes orales porque podrían potenciarse los efectos anticoagulantes. Por eso, se recomienda monitorizar el INR durante el tratamiento o, si es necesario, suspenderlo.
Las resinas de intercambio iónico podrían disminuir la absorción de ezetimiba, hasta un 55%, y rosuvastatina.
Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores María Carmen Núñez Méndez, Xesús Fernández Núñez, María Mercedes Santos Veira, María Soledad Ramos Sánchez y Alberto Bravo Pereiro; los especialistas en Medicina de Familia Manuel Armando Lopez Ortiz, Laia Bautista Gali y Gloria Osuna Marzal; los cardiólogos Elsa Prieto Moriche, Laura Peña Conde, Angel Manuel Iniesta Manjavacas, Juan Caro Codón, Marta Mateos García, Reyes Oliva Encabo, Ana María García López y Belén Tarancón Zubimendi.
