La farmacogenética también puede ser útil en Atención Primaria

La farmacogenética es la disciplina que estudia las variaciones genéticas que se relacionan con la respuesta a los fármacos. El término “farmacogenética” fue acuñado por primera vez por Vogel en 1959¹. Su objetivo es conseguir una medicina individualizada, es decir, administrar el fármaco más eficaz, con el menor riesgo de reacciones adversas (RAM) y desde el primer momento. La situación actual en España sobre la implementación de la farmacogenética en clínica es heterogénea como consecuencia de la falta de regulación de la disciplina. No obstante, en 2019, el Senado español aprobó la ponencia de estudio sobre genómica, constituida en el seno de la Comisión de Sanidad, Consumo y Bienestar Social (543/000006), donde se reivindicó la necesidad de una Estrategia Nacional de Medicina Personalizada y la creación de una especialidad de Genética Clínica, siguiendo el consenso europeo sobre la importancia clínica de la medicina genómica. Además, próximamente se va a aprobar una cartera común de servicios en genética, de acuerdo con la orden SSI/2065/2014, por la que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización, que deberá incluir “análisis de farmacogenética y farmacogenómica: se realizan en personas que necesitan ser tratadas con determinados medicamentos incluidos en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud y sirven para determinar la estrategia terapéutica, valorar la respuesta al tratamiento o evitar posibles efectos adversos en un individuo determinado”. Lamentablemente, el ritmo al que se adaptan las entidades regulatorias a las nuevas evidencias científicas es demasiado lento. Por este motivo, en las últimas dos décadas, las iniciativas nacionales e internacionales orientadas a implementar la farmacogenética han sido fundamentales para el avance de la disciplina, a la espera de las acciones regulatorias. La Unidad de Farmacogenética del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de La Princesa empezó su actividad investigadora en el año 2000 y en el año 2006 se recibieron las primeras muestras para genotipado con fines asistenciales. En ese momento, el grado de implementación de la disciplina en la práctica clínica habitual era despreciable a nivel nacional, aunque algunas instituciones estadounidenses ya realizaban pruebas farmacogenéticas asistenciales de manera rutinaria. El modelo asistencial ofrecido por la Unidad de Farmacogenética ha mejorado significativamente con el tiempo. Desde 2020, el Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de La Princesa impulsa la Iniciativa PriME-PGx (del inglés, “Princesa Multidisciplinary Intiative for the Implementation of Pharmacogenetics”, https://primepgx.com/, Figura 1)², que pretende dar continuidad a los esfuerzos de implementación llevados a cabo por el Servicio desde 2006, con una modernización del modelo asistencial. Las pruebas farmacogenéticas están disponibles para cualquier facultativo del hospital a través del sistema de petición de análisis de laboratorio. El modelo se basa en perfiles farmacogenéticos específicos de las distintas especialidades hospitalarias y en un modelo semianticipado, ya que dicha información queda guardada en la historia clínica del paciente y puede servir para la elección del tratamiento o el ajuste de dosis de fármacos que el paciente pueda necesitar en el futuro. La Tabla 1 muestra los genes incluidos en el panel de genotipado empleado en la Unidad de Farmacogenética, y los fármacos para los cuales existen recomendaciones terapéuticas. Figura 1. Logo de la iniciativa PriME-PGx (marca registrada: M-4129791) Tabla 1. Genes incluidos en el panel de genotipado de la Unidad de Farmacogenética del Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de La Princesa, y fármacos para los que existen guías de práctica clínica. Para la individualización del tratamiento en el día a día, el Servicio de Farmacología Clínica se encarga de evaluar la situación de cada paciente concreto, teniendo en cuenta todos los factores que influyen en la respuesta al tratamiento. Con los resultados de la determinación de polimorfismos y teniendo en cuenta las características del paciente y el riesgo de interacciones con otros medicamentos, se prepara un informe de recomendaciones que es incluido en la historia clínica del paciente. Además, se añaden alertas en la historia clínica en aquellos pacientes portadores de genotipos de alto riesgo de reacciones adversas. Por otro lado, aquellos pacientes que son especialmente complejos porque los biomarcadores afectan a varios medicamentos, son citados en consulta para un mejor ajuste del tratamiento o asesoramiento genético. Si bien la iniciativa PriME-PGx y los esfuerzos de implementación anteriores han sido de gran éxito para la aplicación de biomarcadores farmacogenéticos en el Hospital Universitario de La Princesa (y para otros Hospitales de la Comunidad de Madrid para los cuales La Princesa se ha convertido en Hospital de referencia en farmacogenética), el nivel de aplicabilidad de estos biomarcadores en Atención Primaria en la Comunidad de Madrid, y en general en el mundo, es muy bajo. Por un lado, esto es entendible, ya que, para empezar a implementar el uso de estos biomarcadores, aquellos pacientes con mayor riesgo debían ser los primeros en beneficiarse, y, naturalmente, el ámbito hospitalario maneja pacientes generalmente con mayor comorbilidad. Por otro lado, hoy en día, ya están establecidos los protocolos de laboratorio y flujos de muestras y ya existe un sistema de informes estandarizado, por lo que es el momento de dar el salto a la implementación en Atención Primaria. Si bien estos pacientes tienen un riesgo menor que los que reciben atención hospitalaria, también representan un gran porcentaje del gasto sanitario en España y reciben varios fármacos con biomarcadores farmacogenéticos asociados (Tabla 1), de cuyo genotipado podrían beneficiarse. Entre los biomarcadores más importantes de los que podría beneficiarse un paciente manejado por su médico de Atención Primaria, destacan:

1. CYP2C9 y antiinflamatorios no esteroideos: los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son uno de los grupos terapéuticos de mayor consumo, tanto prescritos en la consulta como en automedicación. Su uso se asocia frecuentemente a reacciones adversas (RAM) gastrointestinales que pueden ser potencialmente graves (como hemorragias digestivas o incluso perforaciones duodenales)^3,4 . Los AINE se metabolizan principalmente por la isoforma del citocromo P450 (CYP) CYP2C9. Con una prueba de genotipado, se puede determinar el genotipo de un individuo para En función de este, se puede definir su fenotipo farmacogenético, que puede ser normal, intermedio o lento. Con base en el fenotipo farmacogenético de CYP2C9, existen guías terapéuticas que recomiendan ajustes de dosis en los metabolizadores lentos o intermedios para reducir el riesgo de RAM mientras se mantiene la eficacia⁵.
2. SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 y estatinas: las estatinas son fármacos de primera línea indicados para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular por la mejora del perfil lipídico y la importante reducción de la morbimortalidad. SLCO1B1 codifica para el transportador OATP1B1, que permite la captación hepática de todas las estatinas y su metabolismo hepático; ABCG2 (otro transportador hepático) y CYP2C9 (enzima metabolizadora) condicionan la exposición a rosuvastatina y pravastatina, respectivamente. La acumulación de estatinas se asocia con un mayor riesgo de RAM musculoesqueléticas (RAME). Con base en el fenotipo farmacogenético de SLCO1B1, ABCG2 y CYP2C9, existen guías terapéuticas que recomiendan ajustes de dosis para reducir el riesgo de RAME mientras se mantiene la eficacia de las estatinas⁶.
3. CYP2C19 y clopidogrel: el clopidogrel es un fármaco antiagregante que se prescribe para reducir el riesgo de infarto de miocardio e ictus en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) y tras una intervención coronaria percutánea o neurointervencionismo. Es un profármaco que requiere biotransformación hepática por CYP2C19 para convertirse en su metabolito activo y llevar a cabo su función antiplaquetaria. Los fenotipos intermedio y lento se asocian a una menor conversión de clopidogrel en su metabolito activo, con el consiguiente riesgo trombótico asociado. Existen guías terapéuticas que recomiendan no prescribir clopidogrel a estos pacientes y sustituirlo por prasugrel o ticagrelor, antiagregantes que no se metabolizan por CYP2C19 ⁷.

A pesar del favorable impacto que puede tener el uso de biomarcadores de este tipo en la práctica asistencial, la farmacogenética no se utiliza en la actualidad en Atención Primaria porque no existen mecanismos que conecten laboratorios de farmacogenética de hospitales públicos con centros de salud. Desde 2022, la Iniciativa PriME-PGx impulsa el uso de biomarcadores farmacogenéticos en el ámbito extrahospitalario, en línea con su compromiso de facilitar o acelerar la extensión de la disciplina a falta de una obligatoriedad regulatoria. Para ello, la Iniciativa promociona actividades específicas orientadas a la formación del personal sanitario, y proyectos de investigación clínica orientados a vertebrar un sistema que interconecte a centros de Atención Primaria con hospitales de referencia con unidades de farmacogenética. El primer proyecto de este tipo es el proyecto AP-PriME, “AP” por sus siglas “Atención Primaria” (AP) y “PriME” en referencia a la Iniciativa PriME-PGx (Figura 2) Figura 2. Logo del proyecto AP-PriME, ensayo clínico que implementa el uso de biomarcadores farmacogenéticos para la prescripción de estatinas en atención primaria. Este ensayo clínico, por lo que sabemos, es el primero de España en facilitar o establecer una red asistencial hospital-centro de salud para la obtención de pruebas farmacogenéticas, con aspiración de permanencia en el tiempo. Para ello, se cuenta con la participación de la Gerencia de Atención Primaria de la Comunidad de Madrid, y con catorce centros de salud para los que el Hospital Universitario de La Princesa es hospital de referencia. Estos centros reclutarán pacientes con riesgo cardiovascular en los que se indique la prescripción de estatinas, que serán aleatorizados en brazo control (prescripción conforme a práctica clínica habitual) y brazo experimental (prescripción conforme a genotipado previo). El objetivo del ensayo clínico es demostrar la utilidad del genotipado de SLCO1B1, ABCG2 y CYP2C9, y de la formación de los médicos prescriptores en farmacogenética, sobre la prevención de RAME y otras RAM y la eficacia de la farmacoterapia con estatinas. Se ha obtenido financiación para llevar a cabo el ensayo clínico (Proyectos de Investigación en Salud 2022, PI22/01647, IP: Francisco Abad Santos; y PI22/01655, IP: Pablo Zubiaur Precioso). El reclutamiento de pacientes empezará a finales de 2023 y para finales de 2025 tendremos los resultados que aportarán evidencias de la utilidad de la farmacogenética en este entorno sanitario. Referencias

1. Vogel, F. Moderne Probleme der Humangenetik. Ergebn. Inn. Med. Kinderheilkd. 12, 52–125 (1959).
2. Zubiaur P, Mejía-Abril G, Navares-Gómez M, et al. PriME-PGx: La Princesa University Hospital Multidisciplinary Initiative for the Implementation of Pharmacogenetics. J Clin Med. 2021;10(17):3772. doi:10.3390/jcm10173772
3. Carrillo Santiesteve P, Amado Guirado E, De La Fuente Cadenas JA, et al. Adecuación de la prescripción de antiinflamatorios no esteroideos y gastroprotección en atención primaria. Aten Primaria. 2008;40(11):559-564. doi:10.1157/13128569
4. Ramirez de Cartagena A, Zubiaur P, Navares-Gómez M, Soria-Chacartegui P, Abad-Santos F. Ajuste de dosis de los antinflamatorios no esteroideos de acuerdo con el genotipo de CYP2C9. Prescr Farm 202; 26 (3): 35-7. Published online June 2020. Accessed May 17, 2023. https://www.comunidad.madrid/hospital/laprincesa/file/3371/download?token=beuXpwPq
5. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti‐Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. doi:10.1002/cpt.1830
6. Cooper‐DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 , ABCG2 , and CYP2C9 genotypes and Statin‐Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-1021. doi:10.1002/cpt.2557
7. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther. Published online 8 February 2022:cpt.2526. doi:10.1002/cpt.2526