La hemofilia se ha convertido en la candidata ideal para ser tratada con terapia génica por diferentes motivos. Por un lado, es una enfermedad monogénica; los genes causantes y defectos genéticos están bien caracterizados; no es necesaria la normalización de los niveles FVIII o de FIX, ya que aumentos no muy llamativos de la proteína deficitaria son capaces de cambiar el fenotipo hemorrágico de la enfermedad. Además, contamos con la metodología adecuada para medir los resultados, que son los niveles de los factores en la coagulación, y existe disponibilidad de modelos animales.
El objetivo de este tipo de terapia es que,
con una sola infusión, se obtenga una expresión estable de factores de coagulación circulantes (FVIII y FIX) para corregir el fenotipo hemorrágico.
Actualmente, las estrategias más empleadas en hemofilia utilizan virus adenoasociados (AAV) cuya célula diana es el hepatocito. Otros vectores, como el lentivirus, son menos utilizados, ya que, al integrarse en el ADN, podrían implicar un mayor riesgo de oncogénesis.
Terapias génicas para la hemofilia
Actualmente, existen dos terapias génicas aprobadas por la European Medicines Agency (EMA): una indicada para la hemofilia A, de la compañía Biomarín, Roctavian, y otra para hemofilia B, Hemgenix, de CSL Behring. Esta última también está aprobada por la FDA.
En el caso concreto de Roctavian, su programa de desarrollo incluye estudios fase 2 en los que se probaron dos dosis diferentes: una a 6x10
13 vg/Kg, y otra a 4x10
13 vg/Kg, aunque la actividad media de FVIII fue de 64 UI/dL al año de la infusión. Los niveles disminuyeron a 36 UI/dL y 33 UI/dL en los años 2 y 3, respectivamente. Esta tendencia de disminución de los niveles ha continuado, y a los 5 años, la actividad media de FVIII fue de 11,6 UI/dL y a los seis años de un 5%.
La dosis de 6x10
13 vg/Kg es la que se ha utilizado en la fase 3, manteniendo a los 2 años una mediana de nivel de actividad del FVIII de 5,7%, con una reducción de la tasa anualizada de sangrados de un 84,5% y de un 98,2% en el consumo de factor.
En el caso de Hemgenix, su programa de desarrollo representa el estudio de terapia génica en hemofilia B con un mayor número de pacientes, concretamente, 54. El ensayo aumenta el número de candidatos a recibir dicha terapia al permitir incluir pacientes con anticuerpos frente a la cápside, el AAV-5 y pacientes con infección por VHC. Se han publicado los datos con un seguimiento de dos años, con niveles mantenidos en 36,7%, es decir, transformando al paciente con hemofilia grave en leve.
Cuestiones sin resolver
Aun así, nos quedan muchas cuestiones por resolver, fundamentalmente, en hemofilia A. Éstas son l
a variabilidad de respuesta en los diferentes pacientes, la disminución de los niveles de factor a lo largo del tiempo, la hepatotoxicidad más frecuente y difícil de manejar en los pacientes con hemofilia A, o el escaso número de candidatos. Hasta ahora, la mayoría de los ensayos excluye a los pacientes con anticuerpos neutralizantes frente a la cápside, aquellos con infección por VHC, la población pediátrica y los pacientes con inhibidor contra la proteína deficitaria.
Por los motivos anteriores, se hacen necesarias mejoras para
ampliar el número de pacientes candidatos a la misma, así como protocolos para el adecuado manejo de las toxicidades o pérdida de respuesta.
Otro de los retos a los que nos enfrentamos es la seguridad de esta aproximación terapéutica. Se han comunicado cuatro pacientes sometidos a terapia génica que han desarrollado neoplasias, si bien no se han relacionado con la terapia a estudio.
Formación del profesional sanitario
Antes de iniciar su uso en la práctica clínica, es necesaria la formación de los
profesionales sanitarios y de los
pacientes. De hecho, en una encuesta realizada a nivel internacional, se puso de manifiesto que una gran parte los profesionales sanitarios no se sentían cómodos explicando la terapia génica a sus pacientes. Diferentes entidades relacionadas con la hemofilia, como la
Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH) o la
Real Fundación Victoria Eugenia (RFVE), sensibles a esta necesidad, han desarrollado diferentes programas de formación.
Otros temas pendientes de resolver son
el modelo de implantación y su alto coste. En este sentido, la
European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) y la
European Haemophilia Consortium (EHC) han propuesto el modelo de
hub and spoke, con centros infusores y centros más cercanos al paciente, donde se realizaría el seguimiento posterior.
En lo referente al coste de esta terapia, serán necesarios programas innovadores para que sea abordable en nuestro entorno.
Programas innovadores para abordar el coste
Podemos concluir que los últimos resultados de los ensayos clínicos, fundamentalmente,
en pacientes con hemofilia B con niveles más altos del factor deficitario, mantenidos durante más tiempo y con un buen perfil de seguridad, han cambiado la perspectiva del hematólogo y de los pacientes.
La terapia génica ofrece la posibilidad de transformar la vida de los pacientes con hemofilia,
alcanzando con una sola infusión una cura funcional de la enfermedad y, posiblemente, la curación total con técnicas de edición génica.
Puede que en el futuro los vectores virales sean sustituidos por estrategias seguras y específicas como
el sistema CRISPR/Cas. Gracias a estas técnicas, cualquier variante patógena que causa la hemofilia podría corregirse mediante terapia
ex vivo en las células del paciente, generando un tratamiento individual y específico para cada paciente, con la promesa de una cura 'real
' a largo plazo sin infusión continua de factor o el riesgo de desarrollar inhibidores.
