Las CAR-T cambian el paradigma del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es el segundo tumor hematológico más frecuente. Así, según los datos del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer, se estima que 3.251 personas fueron diagnosticadas con mieloma múltiple en España en 2021. Tiene una ligera mayor incidencia en hombres que en mujeres, y aunque es una enfermedad que puede aparecer a cualquier edad, es más común en torno a los 65-70 años. Sin embargo, en torno al 15 por ciento de los casos se diagnostica en menores de 50 años. Como explica el doctor Jesús San Miguel Izquierdo, director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra y especialista del Área de Cáncer Hematológico del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, el panorama de esta enfermedad ha variado notablemente en los últimos años. “Hice mi tesis doctoral sobre mieloma múltiple en 1980, han pasado más de 40 años, en ese momento la mediana de supervivencia global se situaba en 2 o 3 años. En este momento, si en un paciente la duración de la primera respuesta es menor de los 2 o 3 años, consideramos que es un paciente de riesgo funcional, un paciente que está yendo mal. Por tanto, hay una gran diferencia de entonces con lo de ahora”. De hecho, según el experto, hoy en día la mediana de supervivencia de un paciente con mieloma puede estar en torno a los 10 o 15 años “y no tenemos la perspectiva de cuál será la expectativa con los tratamientos actuales. Es un cambio radical”. Por su parte, el doctor Joaquín Martínez López, jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario 12 de Octubre y catedrático de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, recuerda que ha habido un cambio impresionante en los últimos 20 años, en los que se han aprobado más de 16 nuevos tratamientos. “La supervivencia de los pacientes, especialmente en menores de 80 años, ha aumentado notablemente, pero también ha mejorado su calidad de vida”, insiste. Pese a ello, apunta a que “sigue habiendo bastantes retos en esta enfermedad”. En concreto, destaca “lograr la curación para el mayor número posible de enfermos, no de todos, pero que esto sea posible para un grupo de pacientes es algo bastante factible. Asimismo, “entre los retos está ese grupo de pacientes que tiene un peor pronóstico, un 20 por ciento, que tiene enfermedad muy agresiva y que con estas nuevas terapias tampoco responden”. Por último, “otro reto es implantar tratamientos que no sean continuos y que logren que estos enfermos recuperen su calidad de vida de forma rápida”.

El impacto de las CAR-T

En este contexto, cabe destacar el impacto que ha tenido la inmunoterapia en los últimos años, en particular el tratamiento del cáncer con células CAR-T. Así, hay que recordar que la terapia con células CAR-T consiste en extraer las células T del propio paciente, un tipo de glóbulo blanco, y reprogramarlas fuera del organismo para que reconozcan el cáncer. Una vez que las células reprogramadas se infunden de nuevo al paciente, actúan como un “fármaco vivo”, buscando proteínas en las células cancerosas para atacarlas. Este tipo de terapias está dando grandes resultados especialmente en Hematología, por lo que cada vez se prueban nuevos ensayos clínicos esperanzadores para diferentes patologías, como es el caso del mieloma múltiple. Como explica Martínez López, el impacto de las terapias CAR-T en mieloma múltiple, al menos en los ensayos clínicos, está siendo muy importante. “Pacientes que ya no tenían apenas opciones han conseguido una tasa de respuesta hasta este momento impresionante y no predecible de más del 90 por ciento en algunos casos y de remisiones muy prolongadas de al menos tres años. Esto es algo que era impensable”. Además, destaca el hecho de que es un tratamiento único. “Si bien en una primera fase del tratamiento hay algunas complicaciones, algunas de ella potencialmente graves, la mayoría de los pacientes que responden, que son la mayoría, tienen una gran mejoría. Así, recuperan su vida normal y apenas tienen que venir al hospital”.

Novedades más recientes en pacientes pretratados

Si bien esta es una descripción general de la situación, los expertos aportan más información respecto a las novedades más recientes, que se han abordado en congresos como ASCO (American Society of Clinical Oncology, por sus siglas en inglés) en Estados Unidos o EHA (European Hematology Association, por sus siglas en inglés) en Europa. En concreto, Jesús San Miguel hacía referencia al estudio CARTITUDE-1, que se diseñó para pacientes en estadios avanzados de la enfermedad. En concreto, para pacientes que habían recibido entre 5 y 7 líneas de tratamiento previas. “Eran refractarios a todo, lo que llamamos triple o penta refractarios. No tenían más opciones”. En estos pacientes la tasa de respuesta fue del 98 por ciento. Además, el 82 por ciento de estos pacientes alcanzaron respuestas completas. Esta información acaba de actualizarse en el último congreso ASCO, con los datos más actuales de la mediana de supervivencia libre de progresión. “Esto se traduce en que desde que empiezas a tratarles con el CAR-T hasta que tienen una recaída, la mediana está en 34,9 meses, casi tres años. Es decir, que a los tres años la supervivencia global es del 63 por ciento. Esto supone que hemos cambiado totalmente el escenario”. Aportando más datos, San Miguel añade que es interesante observar en concreto a los pacientes que lograron enfermedad residual negativa. “Es decir, en los que no éramos capaces de detectar en 6 meses o en 12 meses enfermedad residual”. En estos pacientes la supervivencia está en torno al 90 o al 100 por cien. Unas cifras que el investigador describe como “totalmente inesperadas”. Por su parte, Martínez López agrega que “en pacientes previamente tratados, hace ya más de un año que este tratamiento se encuentra aprobado por la EMA y esperamos que llegue su aprobación en un futuro cercano también a España, porque si realmente no contamos con estos tratamientos en práctica clínica (y no solo en ensayos), no estamos tratando correctamente a nuestros enfermos”. A este respecto, el experto insiste en que el impacto de este tratamiento es muy importante, “sobre todo en pacientes jóvenes que tienen que dejar de trabajar y tienen que hacer muchas visitas al hospital. Recuperan no inmediatamente, pero sí de forma rápida, entre en 1 y 3 meses, su calidad de vida”. Además, “el mieloma múltiple se caracteriza por afectar a los huesos, y precisamente con estos tratamientos muchos pacientes mejoran en su afectación ósea, recuperando su actividad normal”.

El futuro en líneas más precoces

“Si esos resultados se obtenían en pacientes muy refractarios a todo, pensamos por qué no pasar el tratamiento a líneas más precoces”, reflexiona en este punto el especialista del Área de Cáncer Hematológico del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra. Ese era precisamente el objetivo del ensayo CARTITUDE-4, cuyos resultados también fueron presentados en el último ASCO y publicados en New England Journal of Medicine. Este ensayo se diseñó para pacientes que habían pasado por entre una y tres líneas de tratamiento previas. En este caso no se administraba solo el CAR-T. “Lo que hacíamos era comparar el CAR-T versus los mejores estándares existentes para esos enfermos en el momento del ensayo, aunque quizás posteriormente pueda aparecer alguna innovación que pudiera ser algo superior”, relata el especialista. Así, en ese momento los mejores estándares eran la tripleta de combinación de pomalidomida + bortezomib y dexametasona, pero sobre todo lo que recibieron estos pacientes fue daratumumab, pomalidomida y dexametasona. En total, se incluyeron 419 pacientes, de los que 208 fueron incluidos en la rama del CAR-T (Cilta-CEL). “Finalmente, solo 176 lo llegaron a recibir porque esos otros 30 y pocos pacientes progresaron en la fase inicial antes de llegar a recibir el CAR-T, lo cual también nos estaba indicando que eran pacientes de alto riesgo”, puntualiza San Miguel. En cuanto a los resultados, el hematólogo tilda los mismos de “espectaculares”, con cifras como un 84 por ciento de respuestas. En concreto, se lograron un 73 por ciento de remisiones completas frente al 22 por ciento en la rama control. “Y si nos vamos a la tasa de enfermedad residual negativa, estamos hablando de un 87 por ciento de enfermedad residual negativa frente al 22 por ciento. Esto explica la diferencia que hay entre esos dos brazos, el brazo control y el brazo experimental en cuanto a supervivencia libre de progresión, que era el objetivo primario del estudio”. De esta forma se confirmaba que existe una reducción en el riesgo de progresión o de muerte del 74 por ciento cuando se recibe Cilta-Cel. Eso hace que la mediana de la supervivencia libre de progresión no se haya alcanzado en la rama de Cilta-Cel frente a 11,8 meses en la rama control. De hecho, a los 12 meses hay un 76 por ciento frente a un 48 por ciento de pacientes libres de progresión. “Y si nos centráramos en esos 176 pacientes que son los que realmente recibieron el Cilta-Cel, y los que en un futuro van a ser los que vamos a considerar en esta situación, observamos un 86 por ciento de remisiones completas, que probablemente subirán al 90 por ciento. Además, al año, el 86 por ciento de estos pacientes estaban libres de progresión”, agrega de nuevo San Miguel, para matizar también que “vale la pena decir que este beneficio se obtuvo en todos los subgrupos. Es decir, en los pacientes que tenían alto riesgo citogenético, en los pacientes con estadios avanzados y en los pacientes triplerefractarios, porque había un porcentaje importante de pacientes que eran refractarios incluso a daratumumab y a inhibidores de proteasoma”. También, hay que señalar que obligatoriamente todos estos pacientes, para ser incluidos en el estudio, tenían que ser refractarios a lenalidomida, ya que hoy se sabe que un paciente refractario a lenalidomida es un paciente de mal pronóstico. “Además, hemos visto que los pacientes de primera recaída, es decir, con una línea previa de tratamiento, aunque aún es una observación preliminar, ya se podía ver cómo la curva empieza a insinuarse por encima de dos o tres líneas. Todos estos son datos que sin duda nos resultan muy atractivos”. Por otra parte, la toxicidad en el CARTITUDE-4, comparada con el CARTITUDE-1, parece claramente inferior. Por tanto, son unos datos muy esperanzadores.

Perfiles de pacientes

Aunque los resultados de estos estudios se centran en grupos concretos de pacientes, la investigación sigue avanzando para saber si las terapias con CAR-T pueden beneficiar a más población afectada por el mieloma múltiple. Así, San Miguel agrega que en unos meses se va a empezar un ensayo en primera línea comparando el CAR-T contra el trasplante. Igualmente, otra de las preguntas sobre la mesa es si es necesario empezar a valorar el tratamiento con CAR-T en líneas más tempranas. A esta cuestión, San Miguel reflexiona que “a veces nos engañamos con el número de líneas. Si yo tengo un paciente que recae con una inducción que lleve un anticuerpo monoclonal anti CD38, inhibidor de proteasoma y un inmunomodulador, es decir, los tres tratamientos claves en mieloma, obteniendo solo una respuesta parcial, y después se le realiza un trasplante y se queda en una respuesta parcial, ya sabemos que ese paciente es funcionalmente de alto riesgo. Es decir, que va a recaer en menos de uno o dos años. Ese paciente precisamente es clarísimamente un candidato a recibir un tratamiento de rescate”. Por eso, según el experto, la clave está no tanto en las líneas de tratamiento, sino en conocer el perfil de paciente y saber que es potencialmente refractario a los tratamientos que tenemos aprobados, para considerarle un candidato perfecto para estas nuevas terapias. “Si es refractario a algún tipo de anti CD38, inhibidor de proteasoma o un inmunomodulador, si es triple refractario y sobre todo si es refractario primario o secundario, es decir, en estadios muy iniciales, es un perfil de paciente que debe de ser rescatado cuanto antes. Si no, estaremos haciendo una Medicina Defensiva al final de la vida, que no es el momento de hacerla. Lo que queremos es curar a los pacientes, que el paciente vuelva a disfrutar de la vida, de su familia, y si es un paciente joven que pueda reincorporarse a su trabajo. Esto es para lo que nos hemos formado en Medicina. No nos hemos formado en Medicina para otra cosa que no sea el sueño de la curación de los pacientes”. Hay que recordar que los CAR-T son ya una realidad aprobada para linfomas, y precisamente en los linfomas difusos se ha demostrado que los CAR-T curan a un grupo de pacientes. Por ello, la otra pregunta es si hay un grupo de pacientes de mieloma múltiple que podría lograr la curación con estas terapias. A esto Jesús San Miguel responde: “Aún no sabemos si podremos hablar de curación. Estamos hablando del CARTITUDE-4 que tiene un seguimiento más corto, pero en CARTITUDE-1 que tiene más seguimiento ya hemos mencionado que los pacientes con enfermedad residual negativa estaban libres de progresión el 90 por ciento a los dos años, un porcentaje para mí totalmente inesperado. No me sorprende que haya ya un grupo importante de esos pacientes a los que podamos llamar curados. Pero claro, ¿tengo que esperar 10 años para afirmar que está curado? ¿O tengo que utilizar como subrogado de curación la supervivencia libre de progresión? Ese debería ser el parámetro que me llevase a una aprobación, para no impedir que pacientes que lo necesitan puedan recibir estos tratamientos”.

Perspectivas de futuro

Precisamente, Joaquín Martínez López opinaba respecto a lo que puede ser la perspectiva de futuro de estos tratamientos. “Nosotros hemos participado en esos ensayos clínicos y la experiencia ha sido muy positiva. Probablemente en un futuro próximo, si contamos con suficientes recursos, supondrán un cambio en el paradigma del tratamiento de la enfermedad”. Así, el experto del Hospital 12 de Octubre auguraba que “la idea es que en el futuro los CAR-T se puedan usar en el momento del diagnóstico, y de hecho hemos empezado varios ensayos clínicos al respecto, lo que cambiaría totalmente el panorama del tratamiento”. Aunque el futuro de los CAR-T abre muchas otras vías de investigación. Al respecto de lo presentado en ASCO y EHA, Martínez López destacaba que “también se han presentado datos de nuevos CAR frente a nuevas moléculas, ya que hasta ahora usábamos CAR que enfrentaban moléculas que llamamos BCMA. Los datos de estos nuevos CAR-T frente a otras moléculas también han tenido resultados muy eficaces, incluso en pacientes que han sido tratados previamente con otro CAR. Igualmente se está trabajando bastante en el desarrollo de CAR alogénicos, es decir, que no son del propio enfermo, sino que son preparados previamente en laboratorio y que probablemente en el futuro sean la opción ideal. No obstante, también tenemos un grupo de enfermos con casos muy agresivos, que son en torno al 15 por ciento, en los que no da tiempo a preparar todo el tratamiento, que lleva un tiempo aproximado de mes y medio”. Por último, añadía que “en cuanto a pacientes de nuevo diagnóstico creo que, en unos años, no de forma inminente, van a ser tratados con estas terapias al momento del diagnóstico, y en algunos casos podremos hablar de curaciones”.

Papel de España

La realidad es que, aunque estos tratamientos están aprobados por la EMA y por la FDA, aún no lo están en España, por lo que los pacientes solo han podido beneficiarse de los mismos a través de su participación en diferentes ensayos clínicos. “En este sentido, me gustaría destacar el papel pionero de España, un papel innovador, sobre todo liderado por el Clínic de Barcelona, en el cual con un CAR-T el ARI 001, han demostrado unos resultados a los 18 meses excelentes, que se acaban de publicar en Journal Clinical Oncology, y que están en la línea de los resultados de los ensayos que aquí hemos comentado”, agregaba San Miguel. “España realmente tiene un papel de liderazgo, los estudios con CAR-T publicados en New England of Medicine, aun de diferentes laboratorios, han sido liderados por investigadores españoles. Algunos de ellos en nuestro centro y por tanto es un orgullo para todos nosotros”, concluye el hematólogo