La Medicina Genómica, una oportunidad en el abordaje de los trastornos psiquiátricos más prevalentes y en las complicaciones de la diabetes

Bajo el título 'Medicina Genómica en los hospitales del siglo XXI' más de 200 profesionales de distintas áreas de investigación y asistencia clínica se han reunido en el octavo encuentro internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, organizado por la Fundación Jiménez Díaz, en colaboración con el Instituto Roche, para profundizar sobre las realidades y retos derivados de la creciente implantación de la Medicina Genómica en los hospitales españoles, cuyos beneficios se empiezan ya a extender también a las enfermedades no oncológicas más prevalentes, concretamente, a los trastornos psiquiátricos y a las principales complicaciones asociadas con la diabetes. A pesar de que aún la aplicación clínica de estos progresos es limitada, los expertos prevén que en menos de un lustro se haya generalizado y contribuya a la elección del fármaco más adecuado para cada paciente, estableciendo la dosis más adecuada, aumentando su eficacia, anticipando sus beneficios y evitando los efectos adversos.

'En un momento en el que la sostenibilidad del sistema sanitario está en duda, la Medicina Individualizada no es una amenaza, es una oportunidad con mayúsculas, de hecho, estamos en disposición de ofertar recursos más eficientes y para ello hay que reordenar de forma diferente los procesos, los profesionales y las tecnologías', ha reconocido el Dr. Jaime del Barrio, director general del Instituto Roche. Y es que, como ha añadido el experto, 'hay que cambiar la cultura y el paradigma de la Medicina, de forma que se empiecen ya a asumir de forma rutinaria estos avances en la atención asistencial'.

Asimismo, aunque ha reconocido que 'todavía necesitamos afinar los algoritmos de abordaje de las enfermedades incluyendo estos progresos', el máximo responsable del Instituto Roche aseguraba que 'ya no podemos demorar más que estos conocimientos y nuevos recursos sean ya de aplicación inmediata en la práctica clínica'.

Concretamente, en el encuentro, que ha contado con un comité científico presidido por la Dra. Carmen Ayuso, directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria (IIS)-Fundación Jiménez Díaz, se han analizado los progresos alcanzados con la inclusión de estudios genéticos, farmacogenéticos y de neuroimagen en algunos de los trastornos psiquiátricos más prevalentes, como la esquizofrenia, así como en el abordaje personalizado de las principales complicaciones asociadas con la diabetes, en concreto, la retinopatía diabética, la asociación epidemiológica que existe entre cáncer y diabetes, y las ventajas que ofrecen las incretinas en el tratamiento de la diabetes asociada a obesidad.

A pesar de que aún la aplicación clínica de estos progresos es limitada, tras la Oncología, según ha señalado la Dra. Ayuso, 'la Psiquiatría se posiciona como la disciplina en la que se encuentra más adelantada la implementación de la Medicina Personalizada y donde cabe esperar más innovaciones en los próximos años'. Así pues, tal y como reconocía la experta, 'pronto llegará el día en el que podamos disponer de biomarcadores que alivien o curen las enfermedades'.

Del mismo modo, la experta reconocía que se trata de enfermedades muy comunes y en las que se ha invertido mucho en su investigación, 'los pacientes con trastornos psiquiátricos suelen estar sometidos a tratamientos farmacológicos con un nivel de eficacia relativamente bajo y que tienen un estrecho margen terapéutico, siendo común no sólo el fracaso de las terapias, sino también especialmente elevado el número de pacientes no respondedores o, peor aún, de enfermos que desarrollan efectos secundarios'.

Así pues, para la coordinadora científica de la jornada, la Medicina Personalizada permite aplicar los tratamientos de una manera más individualizada al conocer cuáles son las bases genéticas de la enfermedad de la persona y cuál es su composición genética, 'lo que permite elegir el fármaco adecuado y ponérselo a la persona adecuada en las dosis que mejor le convengan', como apuntaba.

Por su parte, Antonio L. Andreu, subdirector general de Evaluación y Fomento de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III, se refería, en la presentación de la jornada científica, a la estrategia de 'protección y blindaje' que el Gobierno ha hecho a la investigación de nuestro país, a través de la Estrategia Española de Ciencia, Tecnología y de Innovación y el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación, cuyo objetivo es reconocer y promocionar el talento en I+D+i y su empleabilidad de cara al futuro y que 'marcará la hoja de ruta del sistema científico para los próximos ocho años', como matizaba Andreu. En este sentido, según reconocía el experto, la primera prioridad de la estrategia es potenciar las tecnologías ómicas y de imagen médica, como base instrumental sobre la cual impulsar una Medicina Personalizada, focalizada en los perfiles del individuo y no en los de la enfermedad. En su opinión, 'la Medicina Personalizada es el camino que tiene que seguir el futuro de la investigación en salud en España y no hay vuelta atrás'.

Reducción de efectos adversos

Aunque es en Oncología donde los avances en Medicina Personalizada son ya una realidad, con la incorporación incluso de dianas terapéuticas que son genéticas y el uso aparejado el estudio farmacogenético o genómico con la aplicación de una determinada terapia farmacológica, hay otras áreas asistenciales que se están empezando a aprovechar de estos progresos, concretamente el área de la Psiquiatría, donde se registran enfermedades muy complejas y prevalentes, y el de la diabetes y sus complicaciones asociadas, un desbordante problema de salud pública.

En el caso de la esquizofrenia, una enfermedad compleja en la que los genes interaccionan con el ambiente, con una heredabilidad muy elevada, y, por tanto, donde el componente genético es muy importante, 'cada vez cobra más fuerza la evidencia de que no sólo el componente genético de la esquizofrenia se puede explicar con variantes frecuentes, sino que también se ha identificado la presencia de mutaciones infrecuentes en rutas diferentes que contribuyen al trastorno', ha explicado el Dr. Ángel Carracedo, director de la Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica (SERGAS), quien también ha ahondado en las bases genéticas y en las perspectivas de futuro de la Genética y la Farmacogenética en los trastornos psicóticos. En este sentido, el experto ha señalado que se están proporcionando nuevas ideas sobre la patogenia de la enfermedad, 'los estudios de asociación en los que se usan variantes de todo el genoma están arrojando resultados consistentes sobre genes involucrados en el desarrollo de esta enfermedad aunque todavía explican una parte muy pequeña de la varianza genética'.

Del mismo modo, el Dr. Carracedo argumentaba que la Farmacogenética ofrece grandes retos y, concretamente, está desempeñando un papel relevante en la reducción de reacciones adversas, 'hay estudios muy consistentes al respecto que abren nuevas vías de actuación con repercusión directa en la práctica clínica en poco tiempo', según ha apuntado. De hecho, los expertos han asegurado que el estudio farmacogenético permite reducir las reacciones adversas en un 10-25 por ciento, y se estima que podría llegar al 15-40 por ciento adicional. 'En este momento no hay ningún biomarcador asociado que esté apoyado por la Agencia Europea del Medicamento porque faltan estudios funcionales y estudios de coste-eficacia, ese es nuestro gran reto', ha lamentado el Dr. Carracedo.

Por lo que se refiere a los efectos secundarios, los expertos han constatado que son causa frecuente de interrupción o fracaso del tratamiento psiquiátrico, sobre todo, en el caso de los antipsicóticos, tanto de primera como de segunda generación, a lo que hay que añadir que el tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado, lo que exige continuos ajustes de la dosis. Junto a ello, se ha puesto de manifiesto que la selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo empírico, a pesar de que las dosis óptimas para cada paciente pueden variar considerablemente entre individuos.

En otro orden de cosas, en el marco de la investigación traslacional aplicada al Sistema Nervioso Central, el Dr. Carracedo ha explicado los aspectos más novedosos que implican variabilidad en el genoma humano y ha argumentado que los retos en este ámbito pasan por ahondar en los GWAs (estudios de asociación de genomas completos); por alcanzar aproximaciones más integradas dentro de las tecnologías ómicas, haciendo más Genómica funcional, no sólo estructural; por progresar en la correlación fenotipo-genotipo, apoyándose en técnicas de imagen, y por buscar impactos genéticos adicionales en pacientes esquizofrénicos con CNVs -variaciones del número de copia- de riesgo. Del mismo modo, el experto ha insistido en que se ha trabajado intensamente en diseccionar la enfermedad, 'algo que es muy importante para el futuro', como ha apuntado, pero la traslación más concreta la va a tener en los aspectos puramente farmacogenéticos, 'el conocimiento del perfil de enzimas metabolizadores ayuda a mejorar ya la eficacia y la seguridad y debería hacerlo también en este ámbito'.

'Hay que progresar en la Biología de sistemas, usar todas estas aproximaciones en un marco de interpretación común todavía es un sueño, hay que hacerlo paso a paso, y eso pasa por la integración de Genómica, con Transcriptómica y con Metabolómica, pensando en que la clave esta en la mejor definición del genotipo porque es lo que nos va a llevar a la predicción de la estratificación del riesgo, ya que hoy entendemos sólo el 10 por ciento del riesgo genético', ha concluido el Dr. Carracedo.

Imagen y Farmacogenética

En estos momentos, las consecuencias de los trastornos del Sistema Nervioso Central en Europa suponen un coste socioeconómico mayor que el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares juntos, de hecho, gran parte de este coste se debe a costes indirectos, derivados de la dependencia y la minusválida que producen, y, por tanto, 'disminuir las consecuencias de la enfermedad, mejorando su tratamiento, puede ser la mejor manera de cuadrar las cuentas', ha señalado el Dr. Enrique Baca, jefe de Servicio de Psiquiatría de la Fundación Jiménez Díaz, para quien no cabe duda que 'la Farmacogenética es a medio plazo unos de los campos más prometedores para optimizar el tratamiento de los pacientes con trastornos mentales'.

El conocimiento de los mecanismos cerebrales implicados en la generación de los síntomas de las enfermedades mentales cada vez es mayor. 'Hay cada vez más datos biológicos que nos ayudan a comprender mejor la génesis de las psicosis, no obstante, todavía queda una brecha entre estos conocimientos y la práctica clínica', aseguraba el Dr. Baca. En su opinión, 'los nuevos estudios de imagen permitirán conocer mejor cómo son los mecanismos de las enfermedades mentales y esto, a su vez, facilitará la identificación de forma más precoz de los pacientes con riesgos de padecer trastornos mentales, así como seguir mejor su evolución'.

En la misma línea, los hallazgos en genética psiquiátrica en los últimos años han provocado un cambio radical en los modelos fisiopatológicos de los trastornos mentales, incluso, ya hay protocolos específicos, tanto de genética como de neuroimagen, que pueden ser de utilidad, sobre todo para la evaluación de las psicosis, como han apuntado los expertos; sin embargo, tal y como exige el Dr. Julio Sanjuán, adjunto del servicio de Psiquiatría del Hospital Clínico, de Valencia, 'para probar su utilidad y su rentabilidad necesitamos implementarlos en unidades de referencia'.

En este ámbito, las dos principales líneas de investigación traslacional, de la investigación básica a la práctica clínica, se fundamentan en 'la búsqueda de la relación entre variaciones genéticas con cambios estructurales y funcionales en neuroimagen, y la identificación de fenotipos ligados a variantes genéticas raras o a cambios extremos en neuroimagen', ha destacado el Dr. Sanjuán, quien estima que 'en un futuro próximo nos apoyaremos en datos combinados genéticos y de neuroimagen, aunque tendremos también que mejorar la descripción psicopatología y tener en cuenta los factores psico-sociales'.

Por su parte, el Dr. Sanjuán ha destacado la existencia de estudios que evidencian que el síntoma de las alucinaciones auditivas produce una activación anómala cerebral y, por tanto, tiene una repercusión en la neuroimagen. En otro orden de cosas, el experto también se ha referido a la importancia del tratamiento psicoterapéutico en las enfermedades mentales, además del tratamiento farmacológico, y a su relación con la neuroimagen, 'se ha demostrado que después de un tratamiento psicoterapéutico la activación cerebral ha cambiado, es decir, el hablar cambia la expresión génica'.

Además, al igual que muchos de los participantes de la jornada, el Dr. Sanjuán ha reivindicado que la resonancia magnética forme parte de una prueba estándar en los primeros episodios psicóticos, en particular en la esquizofrenia, 'el problema es que el Sistema Nacional de Salud no admite su indicación más allá de los hallazgos patológicos claros', ha lamentado.

En definitiva, la integración de los estudios de imagen y la Farmacogenética pasan por ser la gran esperanza a medio plazo en el abordaje de las enfermedades psiquiátricas, 'los técnicos vivimos un momento apasionante, algo desconcertante para los biomédicos, y en el que, a pesar de todo, aun se evidencia cierta falta de validación y repetibilidad', tal y como ha explicado Manuel Desco, director de la unidad de Medicina y Cirugía Experimental del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, de Madrid, y director del departamento de Bioingeniería e Ingeniería Aeroespacial de la Universidad Carlos III, quien también ha introducido el concepto de 'software cerebral' al hablar de la plasticidad del cerebro, 'antes hablábamos de los volúmenes de estructuras cerebrales y en estos momentos hablamos de circuitos cerebrales, aunque hemos pasado de mirar el componente a mirar cómo está conectado, todavía no hemos dado el salto a analizar que todos estos componentes, en realidad, ejecutan un programa'. En este sentido, el experto ha reconocido que si es patología lo que se está estudiando puede tener sentido el abordaje mediante imagen, un hecho que no es tan claro, en su opinión, cuando se utiliza la herramienta de la imagen en los estudios de neurocognición, donde, en principio, no hay una patología de base.

'La identificación de biomarcadores, tanto de imagen como genéticos y biológicos, asociados con el abordaje de estos trastornos, así como su paulatina aplicabilidad en la práctica clínica habitual, hace concebir grandes esperanzas', manifestaba por su parte la Dra. Ayuso, aunque, como reconocía, 'aún estamos en unas fases de implementación muy incipientes'. En este sentido, los nuevos estudios de imagen permiten conocer mejor cómo son los mecanismos de las enfermedades mentales y, por tanto, identificar de forma más precoz a los pacientes con riesgos de padecer trastornos mentales, así como seguir mejor su evolución.

Por último, como conferencia magistral, el Dr. Jesús Egido, jefe del Servicio de Nefrología e Hipertensión del Instituto de Investigación Sanitaria-Fundación Jiménez Díaz, ha explicado los avances más significativos que se han registrado recientemente en el tratamiento de la nefropatía diabética, un trastorno de imparable aumento en nuestro medio y con importantes consecuencias clínicas, sociales y económicas. Entre otras cuestiones, el Dr. Egido se ha referido a la importancia 'clave' del tratamiento temprano de la glucemia, para evitar lesiones vasculares y renales 'devastadoras en el futuro', según ha matizado, y a la necesidad de controlar también la hipertensión. 'Una medida tan sencilla como perder un 7 por ciento de masa corporal puede ser el arma más importante para combatir este problema', ha subrayado el experto.

En otro orden de cosas, el experto ha incidido en la importancia del estudio e-Predice, (Early Prevention of Diabetes Complications in People with Hyperglycaemia in Europe), sobre la prevención temprana de diabetes, en el que se han incluido a 3.000 pacientes de la Unión Europea, Estados Unidos y Australia.