Hay que “cambiar las estrategias actuales en el descubrimiento de fármacos, los ensayos clínicos y la práctica clínica” para obtener mejores resultados en la lucha contra la enfermedad renal diabética. Este imprescindible golpe de timón es necesario porque “hoy en día todavía nos enfrentamos a una gran necesidad insatisfecha” a la hora de combatir esta patología tan presente en los pacientes con diabetes tipo 2, que corren un alto riesgo de pérdida progresiva de la función renal.
Esta llamada de atención la realiza el doctor Dick de Zeeuw, del Departamento de Farmacia Clínica y Farmacología de la Universidad y del Centro Médico Universitario de Groningen (Holanda) en un estudio publicado en Journal of Nephrology. Su punto de partida para reclamar este cambio de rumbo es la evidencia de que en los últimos años se han probado muchas intervenciones para reducir el riesgo de la enfermedad renal diabética, “pero hoy en día todavía nos enfrentamos a una gran necesidad insatisfecha”.
Búsqueda de objetivos en enfermedad renal diabética
La búsqueda de objetivos y de nuevas intervenciones, subraya el estudio, “deben cambiar para incluir enfoques mecánicos más individuales”. Así, los fármacos tendrían que seleccionarse basándose en el hallazgo del mecanismo individual de pérdida de la función renal mediante la observación de biopsias de tejido renal o nuevos biomarcadores en orina o plasma. Junto a ello, habría que modificar el diseño de los ensayos, incluyendo que la selección de pacientes con riesgo de progresión de la pérdida de la función renal deberá ser más específica.
En este sentido, el autor defiende que se avanzará si se cambian los determinantes de riesgo clásicos (TFGe baja y albuminuria alta) a nuevos sustitutos como pendientes pronunciadas de TFGe. “Además, los medicamentos en investigación solo deben continuar en los ensayos de registro en las poblaciones de pacientes que muestran una buena respuesta en el marcador de riesgo objetivo/sustituto y ninguna respuesta negativa”, lo que a su juicio ayudará a mejorar el éxito de estos ensayos.
Asimismo, postula que el registro de medicamentos esté mucho más centrado en los pacientes individuales, lo que llevará a mejores consejos de medicación para cada caso y una mayor eficacia y seguridad individuales. “Estamos entrando en la era de la medicina de precisión en nefrología”, apostilla.
Aún éxito limitado
Estos cambios son necesarios porque, por un lado, la diabetes es una patología creciente con alta morbilidad y mortalidad renal y, por otro, porque, “a pesar de los múltiples esfuerzos realizados durante las últimas décadas para encontrar terapias para detener la progresión de la enfermedad renal, el éxito sigue siendo limitado”. Hasta la fecha, la búsqueda de nuevas estrategias de tratamiento se basa en abordar múltiples factores de riesgo diferentes, y en este sentido “el objetivo obvio en la diabetes es, y ha sido, la glucosa alta”.
No obstante, muchos otros indicadores juegan un papel importante como factores de riesgo renal: estilo de vida, glucosa, presión arterial, colesterol, peso corporal, tabaquismo, albuminuria, potasio... Y otra forma de ver los mecanismos de la pérdida progresiva de la función renal es analizar el tejido de la biopsia renal del paciente diabético tipo 2.
Por tanto, la búsqueda de una diana específica para detener la progresión de la pérdida de función renal “parece complicada debido a la heterogenicidad de la enfermedad tanto en el fenotipo como en la patología del tejido renal”. Se han buscado y desarrollado con éxito fármacos que actúen para reducir los factores de riesgo glucosa, presión arterial y colesterol, a lo que se ha unido la albuminuria como un objetivo potencial para la terapia, pero la investigación se enfrenta a una gran variabilidad interindividual en las respuestas. “Esta variabilidad es tal que el fármaco destinado a reducir el sustituto puede no inducir ningún efecto o incluso un aumento”, además de que la reducción del riesgo renal nunca es del 100%, moviéndose en horquillas de entre el 20 y el 30%.
Respuesta muy heterogénea
En resumen, la respuesta objetivo actual en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 para ralentizar su deterioro progresivo de la función renal es, al igual que la búsqueda de objetivos, muy heterogénea. Por ello, el análisis postula que la intervención farmacológica no debe estar dirigida a un único objetivo de una lista de posibles marcadores de riesgo, “sino que debe mirar mucho más a los mecanismos subyacentes de la pérdida progresiva de la función renal”.
Y para encontrar la terapia adecuada para el paciente adecuado, será necesario buscar mecanismos en cada caso y establecer si existen puntos en común para poder diseñar medicamentos efectivos para un grupo seleccionado de pacientes. Esto conlleva reorientar el actual sistema, para enfocarlo en el diseño de ensayos para pacientes más individuales, una cuestión en la que juega un papel fundamental la propia selección de pacientes.