Una nueva clase de fármacos puede erradicar el VIH

Un consorcio de investigadores liderados por científicos del Instituto de Investigación Médica Sanford Burnham Prebys (SBP), en Estados Unidos, ha descubierto que una nueva clase de fármacos puede emplearse para purgar reservorios latentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) del cuerpo de un paciente, eliminando definitivamente el virus. Como estos agentes ya se están estudiando en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer, la vía para su aprobación para el tratamiento del VIH puede ser significativamente más corta de lo habitual.

Las terapias antirretrovirales han hecho posible que las personas vivan con el VIH desde hace décadas, pero los pacientes continúan albergando pequeños y persistentes reservorios de células que esconden el virus. Es decir, los genes de VIH viven en las células, pero su código genético nunca se lee para fabricar proteínas, por lo que el sistema inmune no detecta el virus.

'Si se saca a las personas de sus terapias antirretrovirales, algunas de estas células latentes despertarían para fabricar más virus y reestablecer la enfermedad', explica el autor principal Lars Pache, investigador postdoctoral en el laboratorio de Sumit Chanda, director del Programa de Inmunidad y Patogenia en SBP. 'La clave para una cura para el VIH es purgar estas células del VIH que han estado latentes', añade.

Reactivar las células infectadas por el VIH latente para que puedan ser eliminadas es un enfoque llamado 'choque y muerte'. Este enfoque ha permanecido esquivo hasta el momento porque los fármacos candidatos que despiertan el virus, conocidos como agentes de reversión de la latencia (LRA, por sus siglas en inglés), parecen carecer de suficiente potencia, o alternativamente, podrían desencadenar la activación masiva del sistema inmune, que a su vez podría ser mortal.

El nuevo estudio, publicado en 'Cell Host & Microbe', utiliza una clase de fármacos llamados Smac miméticos para aprovechar una 'puerta de atrás' molecular, una vía celular que se puede emplear como una alarma intensa para despertar el virus, pero que no parece activar el sistema inmune', dice Chanda.

La investigación se inició con una amplia búsqueda de genes dentro de las células huésped que ayudan a suprimir el virus y los autores encontraron que la ausencia de un gen en particular, BIRC2, impulsó la actividad del VIH, y los Smac miméticos -cuya seguridad se ha probado en ensayos clínicos en fase inicial para el cáncer-- trabajan inhibiendo BIRC2 y moléculas relacionadas.

'Estos experimentos nos llevaron a desarrollar una estrategia para utilizar los Smac miméticos para despertar el VIH latente de manera que pueda ser detectado por el sistema inmune y se purgue', explica Chanda. Su colega en SBP Nicholas Cosford, profesor en el Programa de Redes de Supervivencia y Muerte Celular, había identificado recientemente un potente inhibidor BIRC2, SBI-0637142.

'Aunque hay escenario clínicos disponibles, no se han desarrollado específicamente Smac miméticos para el tratamiento del VIH-1. Nuestro propio fármacos posee aproximadamente entre diez y cien veces más potencia de actividad LRA que las pequeñas moléculas actualmente en desarrollo clínico, lo que lo sitúa como un prometedor candidado de próxima generación para hacer frente a la latencia del VIH', dice Chanda.

Parte de la razón de que los genes de VIH permanecen ocultos en su huésped es que se cubren con el ADN bien enrollado. Se emplea una clase de fármacos conocidos como inhibidores de histona deacetilasa, que despliegan el ADN, para tratar una variedad de trastornos y, aunque la mayoría de estos inhibidores no han funcionado bien hasta ahora por su cuenta para reactivar el VIH latente, podría funcionar bien con Smac miméticos que incluyan SBI-0637142.

La pregunta clave era si podrían reactivar el virus en las células de los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral. Los investigadores combinaron SBI-0.637.142 con un inhibidor de la histona deacetilasa (panobinostat) y vieron señales que el virus había despertado sin desencadenar la activación inmune.

'Creíamos que veríamos una sinergia ya que los medicamentos funcionan a lo largo de vías paralelas. Lo que no esperábamos era el nivel de activación y la eficacia con la que hemos sido capaces de revertir la latencia en muestras de pacientes', afirma Chanda.

Estos expertos vieron resultados similares en células de pacientes tratados con una combinación de LCL161 --un Smac mimético que ya está en la fase 1 y 2 de ensayos para el tratamiento del cáncer-- y panobinostat. 'Este es un doble golpe para el VIH', subraya Chanda, y añade que, en última instancia, probablemente se necesitará un cóctel de fármacos para curar el VIH.

Los científicos esperan asociarse con una empresa farmacéutica para desarrollar estas moléculas con el fin de evaluar en modelos clínicos de latencia del VIH y luego trasladarlas a las pruebas en humanos si cumplen con los criterios de seguridad y eficacia.