El Problema de las sobredosis de opioides
Un nuevo método podría ampliar el poder salvador de la
naloxona frente a los
opioides, incluso en aquellos cada vez más peligrosos. Así lo ha observado un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, la Universidad de Stanford y la Universidad de Florida (todas en Estados Unidos), que han identificado posibles fármacos que logran que la naloxona sea más potente y duradera, siendo capaz de revertir los efectos de los opioides en ratones en dosis bajas sin empeorar los síntomas de abstinencia. El estudio se publica en
Nature.
Limitaciones de la Naloxona
'La naloxona es un salvavidas, pero no es un fármaco milagroso; tiene limitaciones', afirma la coautora principal, la doctora Susruta Majumdar, profesora de anestesiología en la Universidad de Washington. 'Muchas personas que sufren una sobredosis de opioides necesitan más de una dosis de naloxona antes de estar fuera de peligro. Este estudio es una prueba de concepto de que podemos hacer que la naloxona funcione mejor (que dure más y sea más potente) al administrarla en combinación con una molécula que influye en las respuestas del
receptor opioide'.
Funcionamiento del receptor opioide
Los
opioides, como la oxicodona y el fentanilo, actúan deslizándose dentro de una cavidad del receptor opioide, que se encuentra principalmente en las neuronas del cerebro. La presencia de opioides activa el receptor, lo que desencadena una cascada de eventos moleculares que alteran temporalmente el funcionamiento del cerebro: reducen la percepción del dolor, inducen una sensación de euforia y ralentizan la respiración. Es esta supresión de la respiración lo que hace que los opioides sean tan letales.
Moduladores alostéricos negativos (NAM)
El compuesto molecular descrito en el artículo es un denominado
modulador alostérico negativo (NAM) del receptor opioide. Los moduladores alostéricos son un área de investigación muy activa en farmacología, porque ofrecen una forma de influir en la forma en que el cuerpo responde a los fármacos mediante el ajuste fino de la actividad de los receptores de fármacos en lugar de los propios fármacos. El coautor Vipin Rangari, investigador postdoctoral en el laboratorio de Majumdar, realizó los experimentos para caracterizar químicamente el compuesto.
Desafíos de la Naloxona
La naloxona es un bloqueante opioide, pero a diferencia de otros opioides, su presencia en la cavidad de unión no activa el receptor. Esta característica única le da a la naloxona el poder de revertir las sobredosis al desplazar a los opioides problemáticos de la cavidad, desactivando así el receptor opioide. El problema es que la naloxona desaparece antes que otros opioides. Por ejemplo, la naloxona actúa durante aproximadamente dos horas, mientras que el fentanilo puede permanecer en el torrente sanguíneo durante ocho horas. Una vez que la naloxona se desprende de la cavidad de unión, cualquier molécula de fentanilo que aún esté circulando puede volver a adherirse al receptor y reactivarlo, lo que hace que los síntomas de sobredosis regresen.
Encontrando un compuesto eficaz
El equipo de investigación se propuso encontrar
NAM que fortalecieran la naloxona al ayudarla a permanecer en el bolsillo de unión por más tiempo y suprimir la activación del receptor opioide de manera más efectiva. Para ello, analizaron una biblioteca de
4.500 millones de moléculas en el laboratorio en busca de moléculas que se unieran al receptor opioide con naloxona ya almacenada en el bolsillo del receptor. Los compuestos que representan varias familias moleculares pasaron la prueba inicial, y uno de los más prometedores fue el denominado
compuesto 368. Experimentos posteriores en células revelaron que, en presencia del compuesto 368, la naloxona era 7,6 veces más eficaz para inhibir la activación del receptor opioide, en parte porque la naloxona permanecía en el bolsillo de unión al menos 10 veces más tiempo.
Mejorando la eficacia sin empeorar la abstinencia
'El compuesto en sí no se une bien sin naloxona', aclara Evan O'Brien, autor principal del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Kobilka en Stanford. 'Creemos que la naloxona tiene que unirse primero, y luego el compuesto 368 puede entrar y bloquearla'. Mejor aún, el compuesto 368 mejoró la capacidad de la naloxona para contrarrestar las sobredosis de opioides en ratones y permitió que la naloxona revirtiera los efectos del fentanilo y la morfina en 1/10 de las dosis habituales.
Sin embargo, las personas que sufren una sobredosis de opioides y se recuperan con naloxona pueden experimentar síntomas de
abstinencia como dolor, escalofríos, vómitos e irritabilidad. En este estudio, si bien la adición del compuesto 368 aumentó la potencia de la naloxona, no empeoró los síntomas de abstinencia de los ratones. 'Todavía nos queda mucho camino por recorrer, pero estos resultados son realmente emocionantes', afirma McLaughlin. 'La abstinencia de opioides probablemente no te mate, pero es tan grave que los usuarios suelen volver a tomar opioides al cabo de uno o dos días para detener los síntomas. La idea de que podemos rescatar a los pacientes de la sobredosis con una reducción de la abstinencia podría ayudar a mucha gente'.
Perspectivas Futuras
El compuesto 368 es sólo una de las diversas moléculas que muestran potencial como NAM del receptor opioide. Los investigadores han presentado una patente sobre los NAM y están trabajando para delimitar y caracterizar los candidatos más prometedores. Majumdar estima que pasarán entre
10 y 15 años antes de que un NAM potenciador de la naloxona salga al mercado. 'Desarrollar un nuevo fármaco es un proceso muy largo y, mientras tanto, seguirán apareciendo nuevos
opioides sintéticos que se volverán cada vez más potentes, lo que significa que serán cada vez más letales', esclarece Majumdar. 'Nuestra esperanza es que al desarrollar un NAM, podamos preservar el poder de la naloxona para servir como antídoto, sin importar qué tipo de opioides surjan en el futuro'.
Acceder al articulo en
Nature.
