Una sola dosis del fármaco candidato ALN-PCS del ARN pequeño de interferencia o ARN de silenciamiento (siRNA) reduce los niveles de colesterol LDL hasta en un 57 por ciento y una media de un 40 por ciento en pacientes sanos frente a personas tratadas con placebo, según un estudio publicado en The Lancet.
'Estos resultados de fase I allanan el camino para la interferencia terapéutica de ARN (RNAi) como un posible tratamiento para el colesterol alto', explica el investigador Kevin Fitzgerald, de Alnylam Pharmaceuticals, que ayudó a desarrollar el nuevo siRNA.
ALN-PCS funciona bloqueando la producción del regulador de colesterol PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), una proteína que destruye los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que normalmente limpian el colesterol LDL de la sangre.
Los estudios genéticos han demostrado que las mutaciones que resultan en un aumento de la concentración o actividad de PCSK9 llevan a un importante aumento en el colesterol LDL que contribuye a la acumulación de placa dentro de los vasos sanguíneos, mientras que las mutaciones que llevan a menos PCSK9 provocan menos colesterol.
Sobre la base de una serie de estudios preclínicos con éxito, investigadores de Estados Unidos y Reino Unido reclutaron a 32 voluntarios sanos, de 18 a 65 años, con niveles moderadamente elevados de colesterol LDL, que fueron asignados al azar para recibir una de las seis dosis intravenosas de ALN- PCS o placebo (solución salina normal).
ALN- PCS fue generalmente bien tolerado, con una proporción similar de efectos adversos de leves a moderadores en los dos grupos de voluntarios (79 por ciento versus 88 por ciento). Los investigadores observaron cambios clínicamente significativos en los marcadores de la función hepática o inflamación.
La infusión de ALN- PCS llevó a una rápida reducción dependiente de la dosis en el plasma de PCSK9, con efectos más duraderos cuando se administran dosis más altas. En el caso de los que recibieron la dosis más alta de ALN- PCS (0,400mg/kg), los niveles plasmáticos de PCSK9 cayeron hasta un 84 por ciento (una media de 70 por ciento) y el colesterol LDL se redujo hasta en un 57 por ciento (un promedio del 40 por ciento), en comparación con placebo.
Según Fitzgerald, 'esta es la primera vez que el efecto de un fármaco candidato siRNA ha sido demostrado en un punto final clínicamente validado (colesterol LDL). El siguiente paso será el estudio de dosis múltiples más grandes sin el uso de premedicación para hacer frente a la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de ALN- PCS en diversas poblaciones de pacientes, incluyendo los de las estatinas y los intolerantes a estatinas.
'La inhibición PCSK9 se perfila como un medio eficaz para reducir el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia severa o refractaria que no son capaces de tolerar las estatinas o no han alcanzado las concentraciones objetivo de colesterol LDL. Dado que las estatinas regulan al alza PCSK9, limitando potencialmente su eficacia, el tratamiento de combinación con la adición de un inhibidor de PCSK9 podría mejorar el efecto reductor de LDL que las estatinas solas', comentaron John R Burnett y Amanda J Hooper, de la Universidad de Australia Occidental.