Investigadores del Centro de Biología del Desarrollo RIKEN, en Japón, han conseguido crear un nuevo sistema modelo que se puede utilizar para desarrollar tratamientos farmacológicos para trastornos genéticos como la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6). El trabajo muestra cómo las células madre de pacientes con…
Investigadores del Centro de Biología del Desarrollo RIKEN, en Japón, han conseguido crear un nuevo sistema modelo que se puede utilizar para desarrollar tratamientos farmacológicos para trastornos genéticos como la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6). El trabajo muestra cómo las células madre de pacientes con SCA6 pueden transformarse en células Purkinje maduras, el mismo tipo de neurona que empieza a morir cuando las personas desarrollan SCA6 más tarde en la vida.
Con esta configuración, detallada en un artículo que se publica en la revista 'Cell Reports', los investigadores descubrieron que las células de Purkinje maduras con la mutación SCA6 se volvían vulnerables cuando se les privaba de la hormona tiroidea.
SCA6 es un trastorno del movimiento que se caracteriza por la muerte de las células de Purkinje en el cerebelo, una región del cerebro que controla nuestra capacidad para producir movimientos suaves. No existe ningún tratamiento efectivo o cura para este trastorno neurodegenerativo, y los modelos animales no han sido concluyentes.
Como alternativa, el equipo dirigido por Keiko Muguruma centró sus esfuerzos en la fabricación de un modelo de enfermedad basado en células de Purkinje humanas crecidas en cultivo. 'Tuvimos éxito en la generación de células de Purkinje con conjuntos completos de genes de pacientes de SCA6. A diferencia de los modelos animales, estas células de Purkinje derivadas del paciente serán extremadamente útiles para investigar mecanismos de la enfermedad y para desarrollar terapias farmacológicas eficaces', explica Muguruma.
La enfermedad se manifiesta en la mediana edad y es el resultado de mutaciones que aumentan el número de veces que una sección particular del gen CACNA1A se repite. Los investigadores indujeron primero células de la piel o de la sangre de pacientes y participantes de control para convertirlas en células madre pluripotentes. Después, emplearon técnicas desarrolladas recientemente en su laboratorio para crear tejido cerebeloso de auto-organización y células de Purkinje.
La cantidad de una proteína, determinante
Durante la prueba, el equipo encontró que aunque ambos tipos de células de Purkinje maduras parecían aparentemente similares, diferían en la cantidad de gen CACNA1A que se expresó. Las células derivadas de pacientes contenían más de la proteína codificada por el gen CACNA1A que las células normales. Cuando se probaron las células inmaduras, los niveles de expresión de proteínas fueron similares, independientemente de su origen.
La parte de la proteína CACNA1A que contiene la sección excesivamente repetida se llama a1ACT. Cuando los investigadores compararon la expresión de este fragmento entre las células normales y derivadas del paciente, se encontraron con que se expresó mucho menos en las células de Purkinje SCA6.
Debido a que a1ACT normalmente se une al ADN en el núcleo y activa la expresión de otras proteínas que son importantes para el desarrollo normal de las células de Purkinje, estas proteínas se expresaron también mucho menos en las células que contenían la mutación. Una vez más, cuando el equipo analizó las células de Purkinje inmaduras, la expresión a1ACT fue similar en todos los grupos.
'Este nuevo sistema es particularmente útil para el descubrimiento de fármacos --señala Muguruma--. Gracias a él, hemos sido capaces de demostrar que las células de Purkinje derivadas del paciente muestran una vulnerabilidad al agotamiento de nutrientes y que esta vulnerabilidad puede ser suprimida por varios compuestos'.
Sabiendo que la hormona tiroidea es importante para la maduración y el mantenimiento adecuado de las células de Purkinje, los investigadores privaron a las neuronas maduras de la hormona y vieron que muchas de las células derivadas de pacientes murieron, mientras que las que sobrevivieron mostraron anormalidades físicas. Las células de Purkinje sin la mutación no se vieron afectadas.
Pruebas adicionales demostraron que, incluso, cuando se le priva de la hormona tiroidea, podían prevenirse cambios negativos en las células de Purkinje SCA6 mediante la hormona liberadora de la tiroides. Se produjeron resultados similares con riluzol, un medicamento de uso frecuente para tratar otra enfermedad neuromuscular llamada esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.
La disminución de la actividad de la glándula tiroides, una enfermedad conocida como hipotiroidismo, también se produce con la edad y podría estar relacionada con la aparición de SCA6. Muguruma advierte que hay algunos informes de que el hipotiroidismo se relaciona con la ataxia cerebelosa y atrofia cerebelosa, pero todavía no se sabe si los fenotipos de la enfermedad SCA6 están causalmente relacionados con la disminución de la hormona tiroidea'.
Ahora que han demostrado la utilidad de este sistema modelo, Muguruma y sus colegas pueden continuar investigando cómo la hormona liberadora del tiroides fue capaz de proteger a las células y, en última instancia, encontrar una cura para este tipo de ataxia espinocerebelosa.