Nuevos antimicrobianos evaden la resistencia con menos toxicidad

Nuevos compuestos que atacan específicamente las infecciones por hongos sin atacar a las células humanas podría transformar el tratamiento de estas infecciones y señalar el camino hacia medicamentos específicos que evaden la resistencia a los antibióticos.

Dirigido por el profesor de Química de la Universidad de Illinois Martin D. Burke, un equipo de químicos, microbiólogos e inmunólogos desarrollaron y probaron varios derivados del fármaco antifúngico anfotericina B, como se detalla en un artículo publicad en la revista' Nature Chemical Biology'.

La anfotericina B es la última y mejor defensa contra las infecciones por hongos potencialmente mortales que invaden la sangre y los tejidos de un paciente, señala Burke, que también es un médico en el 'Howard Hughes Institute Early Career Scientist'. En medio siglo de uso, la anfotericina aún no ha sido superada por nuevas cepas resistentes de patógenos.

'El problema con este fármaco es que también es muy tóxico, especialmente a nivel renal, y esto limita las dosis que se pueden dar a un paciente. Como resultado, las infecciones fúngicas invasivas aún tienen una tasa de mortalidad de alrededor del 50 por ciento, resultando en más de 1,5 millones de muertes cada año, más que la malaria o la tuberculosis', destaca Burke.

El equipo de Burke descubrió previamente que la anfotericina B destruye levaduras y hongos dirigiéndose a una molécula lipídica particular, esencial para la fisiología del microbio, que es lo que hace que sea un tratamiento tan eficaz, pero también se une al colesterol en los seres humanos, lo que se piensa que es lo que lo hace tan tóxico.

En el nuevo trabajo, los investigadores realizaron tres pasos químicos simples para convertir la anfotericina B en compuestos que se unen más específicamente al lípido en los hongos, pero no al colesterol. Estos expertos encontraron derivados particulares que eran extremadamente eficaces a la hora de matar las infecciones invasivas de levadura en animales de experimentación, pero sin que éstos mostraran ningún signo de toxicidad, incluso a dosis mucho más altas que una dosis fatal de anfotericina B.

Los científicos estaban preocupados por que como los medicamentos actúan de manera específica, puedan surgir mucho más rápido cepas resistentes. Sin embargo, incluso cuando se trata de generar mutaciones que hacen a la levadura resistente, los investigadores vieron que los derivados eran tan esquivos a la resistencia como la anfotericina B original, demostrando de este modo que los fármacos dirigidos y la baja resistencia no son mutuamente excluyentes.

'Se ha sospechado durante mucho tiempo que la capacidad única de la anfotericina B para evadir nueva resistencia y su excepcional toxicidad están inextricablemente vinculadas', explica Burke. 'Nos sorprendió y nos satisfizo mucho ver que estos derivados no son más vulnerables a la resistencia que la anfotericina B, que ha eludido el desarrollo de resistencia nueva en los pacientes durante más de medio siglo', añade.

'Aprender más acerca de los procesos químicos básicos allana el camino para avances médicos', afirma Jon Lorsch, director del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que financió parte de la investigación. 'En este elegante ejemplo, el conocimiento detallado de cómo un medicamento interactúa con su objetivo indica no sólo posibles mejoras en nuestra capacidad para tratar las infecciones por hongos que amenazan la vida, sino también un nuevo enfoque para el diseño de fármacos antimicrobianos', agrega.

Como la anfotericina B se fabrica en cantidades masivas, los nuevos compuestos también se podrían hacer a gran escala. Revolution Medicines, una empresa cofundada por Burke, tiene la licencia de los compuestos para desarrollar medicamentos candidatos óptimos y realizar estudios clínicos.

Burke espera que este método para ajustar compuestos naturales con el fin de hacerlos más específicos y menos tóxicos no sólo produzca mejores terapias para las infecciones por hongos que amenazan la vida, sino que también ayude al desarrollo de otros medicamentos que eviten la resistencia.

'En términos más generales, estos resultados sugieren que la unión de lípidos microbianos específicos que son críticos para la fisiología microbiana podría representar un camino más general hacia la evasión de la resistencia por parte de los agentes antimicrobianos no tóxicos', concluye Burke.