La "orfandad terapéutica" de los niños

Preocupados la situación de lo que se ha dado en llamar 'orfandad terapéutica', un amplio espectro de expertos compuesto por pediatras, farmacólogos clínicos, farmacéuticos, bioeticistas y juristas han presentado un trabajo denominado 'Investigación pediátrica clínica y traslacional en la era genómica', que ha sido presentado a los medios de comunicación. Tanto en el documento como en la presentación del mismo quedó patente que la mayoría de los medicamentos existente no recomiendan oficialmente su uso en niños, por lo que los pediatras se ven forzados a utilizarlos sin una información específica. El profesor Francisco J. de Abajo, coordinador del trabajo, reflexionaba sobre qué entraña más riesgo: realizar investigaciones con medicamentos que los niños necesitan o aceptar el uso de medicamentos cuya eficacia y seguridad son desconocidas. Como respuesta indica que le parece mucho más sensato hacer investigación. En la parte positiva se sitúan los enormes avances en Genómica, que ayudan a entender mejor las diferentes enfermedades y los diferentes tipos de pacientes dentro de una misma enfermedad.

Echando la vista atrás, el profesor Francisco Abajo, también facultativo especialista de área de la Unidad de Farmacología Clínica del Hospital Príncipe de Asturias, recuerda que si bien ahora la investigación clínica con menores está regulada en los países occidentales, habría que llegar a un término medio entre los dos movimientos pendulares que en sentido contrario se han dado a través de la historia. Se remonta a la segunda mitad del siglo XIX, 'caracterizado por un uso abusivo de los menores y especialmente con los más desamparados'. Menciona documentos sobrecogedores de esta 'etapa negra' y al respecto cita a Carl Janson, un médico de Estocolmo que utilizó a niños huérfanos para experimentos inoculándoles el virus de la viruela. Cita también el infausto estudio de la hepatitis de Willowbrook, en el que niños discapacitados, ingresados en instituciones, fueron infectados deliberadamente con virus de la hepatitis con el objetivo de crear un modelo humano de enfermedad.

Esta situación, relata el profesor, cambia, al menos en Occidente, tras la Segunda Guerra Mundial, aunque el cambio legislativo no se va a producir hasta los 70. En esta etapa específica es cuando se pasa de la tolerancia vergonzosa del abuso del menor como sujeto de investigación a la casi absoluta restricción en personas que no puedan otorgar el llamado consentimiento informado.

La investigación en enfermedades infantiles

La también coordinadora de la obra 'Investigación pediátrica clínica y traslacional en la era genómica', Aurora Navajas, jefa de Hematología y Oncología Pediátricas del Hospital de Cruces de Baracaldo, se pregunta si deben las sociedades científicas actuar como promotoras de ensayos clínicos En su opinión, y en su calidad de presidenta de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (SEHOP), estas entidades científicas sin ánimo de lucro no se ajustan a otra normativa que a lo dictado en los estatutos y al 'buen juicio' en la toma de decisiones de la junta directiva vigente. Se basan, explica, en el respeto a la Declaración de Helsinki de 1964 que introduce el concepto ético para la experimentación en seres humanos, actualizado en 2008 en Corea.

En cuanto a la postura de la industria farmacéutica, la doctora Navajas indica que no suele priorizar la investigación sobre las enfermedades de los niños. De hecho, señala que el 50 por ciento o más de los medicamentos no se han desarrollado para menores 'y es más cuando se administra 'off label', o sea, fuera de prescripción pediátrica, sus efectos clínicos deben ser evaluados y registrados los efectos adversos, deseablemente dentro de un ensayo clínico. Hace la salvedad de que su uso en pacientes con cáncer puede ser autorizado por la Agencia Española del Medicamento (AEM), basándose en un número de publicaciones escaso y valorando su potencial beneficio. No obstante, aclara que ciertos ensayos clínicos (EC) pudieran ser autorizados siempre que su objetivo sea obtener conocimientos relevantes sobre la enfermedad u objeto de la investigación, que sean de vital importancia para curarla y para sus efectos.

Respecto a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) de los hospitales, 'son los que deben actualizar la normativa y dictaminar sobre la realización de los EC e informar de los cambios a los profesionales implicados'. Considera la doctora Navajas que 'deben ser las personas liberadas de la actividad y la presión asistenciales las que juzguen con equidad y conocimiento los ensayos clínicos'. En su opinión, la alternativa de la creación de los institutos de investigación de los hospitales puede ser de ayuda.

El coste de la investigación pediátrica

En cuanto a la necesidad de investigación pediátrica con medicamentos y el papel a jugar por la industria farmacéutica, tanto Inmaculada Periñán como Javier Navarro, ambos del Departamento de Registros de Roche Farma de Madrid, citan el dato de que el 50 por ciento, esta vez referido a los niños europeos, reciben medicamentos no ensayados o no autorizados para su uso pediátrico, 'con lo que el conocimiento sobre posología adecuada, eficacia y efectos adversos en esta población es incompleto'.

Reconocen que el Reglamento Europeo de 2007 ha tenido una gran repercusión en la regulación de los medicamentos y que ha supuesto un punto de partida de aprendizaje 'tanto para los reguladores como para la industria'. Puntualizan que la nueva normativa obliga a las compañías farmacéuticas a desarrollar nuevos medicamentos para la población adulta y pediátrica. Por este motivo, inciden, se deben realizar los estudios pediátricos necesarios para adaptar la posología, la forma farmacéutica y la vía de administración para que sean eficaces y seguros, evitando los riesgos de sobredosificación.

Para Inmaculada Periñán se ha dado un paso al frente con la creación de un Comité Pediátrico, dentro de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), cuya misión es asegurar el correcto asesoramiento y evaluación de los Planes de Investigación Pediátrica (PIP) presentados por las compañías. Y como componentes del Departamento de Registros de Roche, enfatizan el cambio que está experimentando la industria farmacéutica, 'pasando de proteger a los niños evitando su inclusión en un ensayo clínico, a proteger a los niños a través de la investigación clínica'. Citan como otro importante avance el que algunos de los productos actualmente autorizados ya recogen en la ficha técnica las nuevas indicaciones en pediatría o información adicional sobre los resultados de los estudios realizados.

En opinión de ambos expertos, el coste de investigación y desarrollo en Pediatría es más elevado que en los adultos, a causa del empleo de recursos adicionales, consideraciones de seguridad en niños, nuevas formulaciones...'que suponen un reto a la hora de diseñar un protocolo, elaborar consentimientos, ser evaluado por las autoridades, interpretar los resultados, obtener conclusiones extrapolables y cumplir con lo acordado previamente por el Comité Pediátrico'. Pese a los logros conseguidos, Inmaculada Periñán subraya que hasta la fecha las posibilidades de obtener recompensas e incentivos recogidos en el Reglamento no han sido motivo para el cambio de mentalidad, para la integración de los niños desde las primeras etapas de desarrollo de un nuevo medicamento, ni tampoco para el cambio en los nuevos planteamientos de desarrollo en la industria farmacéutica.

Una población pequeña y heterogénea

Para María Jesús Fernández Cortizo, de la división de Farmacología y Evaluación Clínica del Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, los problemas éticos en la investigación con niños se centran en que es una población 'relativamente limitada en número y que a su vez se fragmenta en varios grupos de edad que difieren entre sí en términos de maduración de los órganos y los sistemas corporales'. En cuanto a los medicamentos autorizados, indica que hay una carencia de formas farmacéuticas adaptadas a la edad y recuerda que el desarrollo galénico es una pieza fundamental del desarrollo global de los medicamentos destinados a la población pediátrica. Por todo ello, recuerda que existe una responsabilidad compartida entre la industria farmacéutica, las autoridades reguladoras, los profesionales sanitarios, los pacientes, sus progenitores y la sociedad 'en cuanto a convertir en realidad los objetivos del Reglamento, que no es otro que se disponga de medicamentos que de verdad sean útiles para la población pediátrica'.

En la farmacogenética y su impacto en el diseño de estudios en la población pediátrica se centraba Purificación García-Miguel, jefa de Sección de Oncología Pediátrica y TPH del Hospital Infantil La Paz. La doctora García-Miguel señala que 'la farmacogenética estudia los cambios genéticos que condicionan las respuestas a los medicamentos en cuanto a eficacia y seguridad'. Por lo tanto, su importancia es crucial cuando se trata de enfermedades graves como las neoplasias, en las que recuerda que las opciones curativas son limitadas, y de medicamentos con escaso margen terapéutico, que pueden originar reacciones adversas graves, tempranas o tardías, como sucede con los agentes quimioterápicos.

Para apoyar la necesidad de que los niños se beneficien de los progresos realizados en la era posgenómica y en particular por los derivados de las aplicaciones clínicas de la farmacogenética, la doctora García'Miguel se apoya en los siguientes datos: el 20 por ciento de los niños padecen durante su infancia una enfermedad que precisa tratamiento farmacológico y a los 5 años de edad el 95 por ciento de ellos han recibido varios tipos de medicamentos, la mayoría de los cuales no han sido aprobados para su uso en Pediatría. Por ello denuncia que los pediatras se enfrentan al dilema de tener que elegir entre beneficiar a sus pacientes con los progresos terapéuticos o prescribirlos fuera del marco legal.

De actitud 'inapropiada' y hasta 'peligrosa' califica el extrapolar los resultados obtenidos de los estudios realizados en adultos a los niños. Señala la doctora García-Miguel que esto conduce a la aparición de reacciones adversas e, incluso, a riesgos graves en una población especialmente vulnerable.

Como dato hay que decir que la reacción adversa a los medicamentos (RAM) según la OMS es una 'respuesta nociva, no intencionada a un medicamento administrado a la dosis habitual para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para la modificación de funciones fisiológicas'. Algunos análisis concluyen que el 2,1 por ciento de los ingresos en un hospital pediátrico se deben a RAM, el 39 por ciento de los cuales son graves, y que en niños hospitalizados la incidencia del RAM alcanza el 9,5 por ciento, de las que a su vez el 12,3 por ciento son graves.

Apunta la doctora García-Miguel que uno de los grandes desafíos en el campo de la farmacoterapia está en la diferente respuesta de los pacientes ante los medicamentos. Y esta circunstancia se da tanto en la investigación como en la práctica clínica. Como factores que contribuyen a ello enumera la raza, el peso, la edad, el sexo, la comorbilidad, interacciones con otros fármacos y los factores genéricos.

La dosificación, uno de los desafíos

Concretamente, en la edad infantil, los más determinantes son la edad y los factores genéticos. Por ello uno de los primeros desafíos que afrontan los pediatras es el de la dosificación 'ya que no existen recomendaciones en cuanto a efectividad y seguridad para la dosificación en la infancia en la mayor parte de los medicamentos'. Y esto, señala, no solo ocurre en los medicamentos que ya están en el mercado, sino también en los que están en fase de desarrollo.

La doctora García-Miguel hace referencia a diversas aproximaciones encaminadas adaptar las dosis recomendadas en adultos a los niños 'desde escalas alométricas basadas en el tamaño corporal, a las que relacionan peso, talla y superficie corporal'. Estas últimas, advierte, asumen que hay una relación directa entre esos parámetros, la masa muscular y el grado de función, desarrollo y maduración de tejidos que es falsa, puesto que no tienen en cuenta el proceso de ontogenia y evolución del cuerpo humano, que no es lineal y que es esencial para entender la farmacoterapia en la infancia.

La jefa de la Unidad de Hemato-Oncología Pediátrica y TPH del Hospital La Paz destaca, además, que hay enfermedades específicamente pediátricas que no tienen correlación en los adultos, como la enfermedad de Kawasaki, el tumor de Wilms y el neuroblastoma. Y explica que otras enfermedades tienen características muy diferentes en cuanto a su presentación, tratamiento y consecuencias de la medicación. Expone como ejemplo la artritis idiopática juvenil, la hipertensión y la leucemia linfoblástica aguda infantil. En este último, caso hace hincapié en la importancia de la investigación farmacogenética, gracias a la cual se ha permitido incrementar su curación por encima del 80 por ciento. La doctora García-Miguel hace referencia a los ensayos clínicos realizados en Oncología Pediátrica que dan como resultado 'que más del 70 por ciento de los niños con cáncer entran en ensayos clínicos nacionales o internacionales y este hecho ha contribuido al gran progreso registrado en su tratamiento'.

Son muchas las razones expuestas por Mónica Saldaña, directora de la Unidad de Gestión Clínica Intercentros de Farmacología Clínica de los Hospitales Universitarios Puerta del Mar y de Puerto Real (Cádiz), sobre la gran diferencia de comportamiento que tienen los medicamentos en adultos y niños. Así que esgrime que los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción (procesos ADME) son diferentes en los pequeños debido al crecimiento y a la maduración de los sistemas y aparatos que en ellos intervienen. Y cita como ejemplos el caso de la coloración de los dientes por tetraciclinas o la diferente respuesta a los opiáceos en los recién nacidos,'debido a la diferenciación incompleta de los receptores opioides'. A las enfermedades específicamente infantiles antes expuestas por la doctora García-Miguel, añade como entidades que afectan de forma exclusiva a la población pediátrica, ciertas formas de epilepsia, como los Síndromes de Lennox Gastaux y de West.

Mónica Saldaña pone de relieve que la heterogeneidad dentro de la población pediátrica es grande, puesto que se consideran pacientes pediátricos tanto al prematuro como al adolescente. Esta circunstancia ha llevado a la existencia de numerosas clasificaciones según la edad. Por ejemplo, la Conferencia Internacional de Armonización adoptó en 2001 la 'Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population', creada para animar a las compañías farmacéuticas a investigar en la población pediátrica y para desarrollar medicamentos. Esta guía, aceptada por la UE, considera como recién nacidos prematuros los de 37 semanas de gestación. recién nacidos a término los de 27 días y da la condición de lactantes a los bebés de entre 28 días hasta los 23 meses. Los niños a su vez son agrupados de 2 a 5 años y de 6 a 11 años, y los adolescentes de 12 a 17 años.

En cuanto a la utilización de medicamentos en los neonatos, advierte que ha de tenerse en cuenta que los órganos, funciones y aparatos pueden llegar a ser extremadamente inmaduros. Y, por tanto, alerta en concreto de las circunstancias que puedan concurrir en el paciente pediátrico en estado crítico que se pueden ver afectados por la farmacocinética y la farmacodinámica de los medicamentos, en la disfunción renal, la disfunción hepática y la disfunción cardiaca.

Administración no autorizada

El uso de los medicamentos en Pediatría fuera de indicación y su uso compasivo es una de las especialidades de la Jefa de Servicio de Farmacia del Hospital Ramón y Cajal, Teresa Bermejo. Según una encuesta realizada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) durante 2005 y 2006, a la que hace referencia, tanto los niños hospitalizados como los que siguen tratamiento a domicilio son tratados a menudo con medicamentos fuera de los términos establecidos en su autorización, llegando al 90 por ciento en unidades neonatales. Otros autores, aclara Teresa Bermejo, estiman que un 70 por ciento de los medicamentos disponible en el mercado no incluyen la información pediátrica suficiente sobretodo referida a la dosificación, además de carecer de formulaciones específicas, lo que plantea dificultades prácticas, así como que no se disponga de la información adecuada, nada menos que sobre el proceso de absorción, metabolismo y excreción. Y es por todo esto, especifica Teresa Bermejo, por lo que los niños están sometidos a situaciones de especial riesgo y a reacciones adversas al medicamento. Tampoco es tranquilizador el que no se disponga de toda la información necesaria sobre los efectos de los medicamentos en mujeres embarazadas y, por tanto, en el feto.

Teresa Bermejo hace referencia a otra encuesta, esta vez realizada entre profesionales sanitarios, acerca del uso de medicamentos 'off label' y no autorizados, que dio como resultado que el 77,8 por ciento estaban preocupados con respecto a su seguridad y que el 87,9 por ciento lo estaba por su eficacia, que solo un 30,7 por ciento informaba a los padres o tutores sobre su uso en niños y que un 56 por ciento creían que para los usos 'off label' y no autorizados deberían realizarse ensayos clínicos en niños.

En cuanto a los neonatos ingresados en el hospital, la jefa de Servicio de Farmacia del Hospital Ramón y Cajal reveló, citando las frías estadísticas, que el 47 por ciento de los tratamientos fueron administrados según las indicaciones de la ficha técnica pero que el 53 por ciento fueron utilizados en condiciones 'off label' 'o sin estar autorizada su comercialización en niños'. Y añadió que los protocolos internacionales en pacientes pediátricos oncológicos incluyen medicamentos no autorizados.

Lagunas y contradicciones legales

Así las cosas no es de extrañar que Francisco J. de Abajo, coordinador de este estudio, y Leticia Cabrero, del Comité de Ética de Investigación del Hospital Universitario Príncipe de Asturias, manifiesten que 'vivimos en una sociedad familiarizada con el riesgo, pero que asume mal los riesgos de la modernidad'. Y concluyen que pese a que tanto España como la Unión Europea tienen una regulación muy exhaustiva sobre investigación con los menores de edad, siguen existiendo lagunas e incluso contradicciones importantes respecto a conceptos tan básicos como los de vulnerabilidad y relación beneficio-riesgo de la investigación y recalcan la utilidad que tendría incorporar, tanto en la evaluación como en la información que se suministra a los sujetos de investigación y/o a sus tutores legales, herramientas validadas que permitieran una mejor comprensión de la naturaleza y el alcance de los riesgos y beneficios potenciales de la investigación.

Por su parte, Victoria Castel, investigadora del Instituto de Investigación Sanitaria de la Unidad Oncológica Pediátrica del Hospital Universitario de la Fe (Valencia), resalta la importancia del Consorcio de Ayuda a la Investigación Biomédica en la Red (CAIBER), formado por 40 unidades de investigación clínica, tres de las cuales están dedicadas exclusivamente a la investigación en Atención Primaria. Se pretende, explica la investigadora del Hospital de la Fe, que mediante la colaboración entre múltiples centros españoles, 'se cree un conocimiento relevante que pueda ayudar a mejorar la práctica clínica y las políticas sanitarias, a través de la implementación de ensayos clínicos cooperativos que contribuyan a la traslación del conocimiento generado a la práctica clínica diaria'.

Como novedad ha sido presentado el modelo de hoja de información para menores de 14 años sobre la donación de muestras biológicas a un biobanco con fines de investigación biomédica. Tanto Pilar Nicolás, miembro de la Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano, de la Universidad de Deusto, como María José Calasanz, catedrática de Genética y directora del servicio de Análisis Genéticos de la Universidad de Navarra, entienden que estas hojas, adaptadas al lenguaje infantil e ilustradas con dibujos explicativos 'pueden ser un apoyo para quien vaya a informar al menor', aunque advierten que la información se transmita, además, de manera oral.