La autorización de un producto garantiza que una proporción de los pacientes tratados se beneficiarán del tratamiento en un grado tal que compensa los posibles riesgos derivados de la exposición al mismo, y que esta proporción o beneficio es suficiente desde un punto de vista poblacional. No obstante, esto no garantiza la reproducibilidad de los resultados del tratamiento en todos y cada uno de los pacientes que lo reciban.
En realidad, una de las grandes dificultades de la terapéutica es la selección del tratamiento idóneo para cada paciente, es decir, aquel que produzca una respuesta favorable evitando la aparición de efectos indeseados. Poder determinar en qué radica la variabilidad en la respuesta a los fármacos y prever qué pacientes serán o no respondedores a un producto (o tienen mayor probabilidad de sufrir un efecto adverso al mismo) resulta, por lo tanto, un aspecto clave, tanto desde el punto de vista regulatorio, como clínico o de gestión sanitaria. El regulador debe poder establecer las condiciones de uso más apropiadas, el clínico debe poder obtener los mejores resultados para cada paciente, y el gestor sanitario debe poder utilizar los recursos de la forma más eficiente.
Existen múltiples causas conocidas de variabilidad en la respuesta a los fármacos. Las más obvias incluyen la edad o el peso, la presencia de enfermedades de órganos excretores y metabolizadores, o condicionantes determinados por variabilidad genética en receptores o enzimas, entre otros. Todos estos factores pueden determinar diferencias tanto en la farmacocinética como en las respuestas farmacodinámicas a los medicamentos.
La variabilidad en la farmacocinética determina una heterogeneidad en las concentraciones plasmáticas observadas en varios individuos después de la administración de una misma dosis. la variabilidad farmacodinámica determina una respuesta fisiológica distinta en distintos sujetos en respuesta a las mismas concentraciones de principios activos.
La variabilidad farmacocinética es bien conocida y fácilmente detectable, a través de la observación de las concentraciones plasmáticas asociadas a determinadas características de los pacientes, y en la mayoría de casos puede ser manejable mediante ajustes de la dosis. Esta variabilidad tanto puede ser inherente al individuo, condicionada por variaciones genéticas en los sistemas de absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos, como adquirida por interacción fármaco-enfermedad (insuficiencias renal o hepática son ejemplos clásicos) o por interacción con fármacos o alimentos administrados de manera concomitante. Diversas secciones de la ficha técnica (tabla 1) están dedicadas a recoger estas características, y a establecer modificaciones en las recomendaciones de dosificación de los medicamentos en función de las fuentes conocidas de variabilidad. De hecho, una parte relevante del desarrollo clínico que se solicita para registrar un fármaco se basa en documentar la presencia o ausencia de estas variaciones, y en establecer modificaciones en la posología o medidas de supervisión de los pacientes destinadas a gestionarlas.
Las características fisiológicas, patológicas o genéticas que determinan variabilidad farmacodinámica son mucho más difíciles de detectar y de prever que las farmacocinéticas. El progresivo desarrollo de la biología molecular y el conocimiento creciente de los mecanismos fisiopatológicos y de acción de los fármacos se han asociado a un mayor protagonismo del estudio de esta fuente de variabilidad en los últimos años. El estudio de los condicionantes de respuesta abre nuevas posibilidades para comprender los mecanismos moleculares implicados en la fisiopatología, identificar las proteínas implicadas en estos mecanismos y las consecuencias de variaciones genéticas en las funciones celulares. Un conocimiento más detallado abre innumerables puertas al desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas.
Así, el descubrimiento de diversos marcadores de susceptibilidad de los tumores a los quimioterápicos (como receptores, factores señalizadores, enzimas transportadores o metabolizadores o genotipos tumorales, entre otros) se ha incorporado en las últimas décadas a la terapéutica oncológica, y se utiliza para seleccionar y refinar la indicación de determinados tratamientos cuyo valor a nivel poblacional es radicalmente distinto de su valor en poblaciones seleccionadas. Este avance ha mejorado los resultados clínicos, y ha servido también para abrir nuevas vías terapéuticas basadas en mejorar la especificidad de los tratamientos. Uno de los primeros ejemplos de estas aproximaciones fue el descubrimiento de que la sobreexpresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) se observa en un 20-30% de los cánceres de mama metastásicos, y se asocia a un peor pronóstico. La sobreexpresión condiciona una señalización excesiva de crecimiento celular y anula las señales de autorregulación por muerte celular programada. Este descubrimiento permitió desarrollar un anticuerpo monoclonal anti-HER2 (el trastuzumab) que interfiere la activación del receptor, interrumpe la señalización de crecimiento descontrolado y recupera los mecanismos celulares de muerte programada. Su utilización ha mejorado sustancialmente el pronóstico de este tipo de tumores - aunque no resulta de utilidad en ausencia de la sobreexpresión HER-2. Como este, existen otros múltiples tratamientos que han surgido en las últimas décadas, a la par que la forma de investigar nuevos tratamientos oncológicos ha variado sustancialmente. Es habitual desde hace unos años que los ensayos clínicos en Oncología incorporen la toma de muestras tumorales y de otro tipo destinadas a tipificar genotipos y fenotipos celulares para refinar las indicaciones de los tratamientos. Otras áreas terapéuticas siguen el mismo camino, por ejemplo en la fibrosis quística existen tratamientos, como el ivacaftor, cuya eficacia se limita a un subtipo genético de la enfermedad (en el caso del ivacaftor, la mutación G551D en el gen CFTR).
El éxito tremendo de esta aproximación es innegable, en cuanto progresivamente se ha ido traduciendo en la aparición de nuevas herramientas clínicas que permiten una selección de los tratamientos guiada por factores biológicos, aumentando sustancialmente las proporciones de respuesta en poblaciones 'enriquecidas' - aquellas en las que la probabilidad de respuesta es mucho mayor en base a la presencia de una característica determinada - y evitando en cambio el tratamiento de pacientes con escasas probabilidades de obtener un beneficio clínico. La selección de los más probables respondedores en base al geno o fenotipo implica una minimización del ensayo-error hasta dar con el tratamiento apropiado para un sujeto determinado, y de manera similar aporta nuevos elementos a la gestión del riesgo, identificando sujetos en los que es conveniente evitar, prescribir a dosis más bajas, o monitorizar estrechamente un fármaco determinado.
Este movimiento hacia una personalización de la terapéutica forma parte de una tendencia mucho más amplia, que trasciende con creces la terapéutica, y está transformando la clínica que se enfrenta a una subdivisión progresiva de los diagnósticos en base a la presencia de marcadores, y a la incorporación de la biología molecular al diagnóstico diferencial. A medida que progresa el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad, aumenta el número de enfermedades, aparecen nuevas opciones para influir sobre las mismas y aumenta el número de indicaciones para un número creciente de tratamientos cada vez más específicos. En terapéutica, este fraccionamiento clínico-biológico de la enfermedad implica teóricamente una mayor eficacia (o menor riesgo), pero también una menor población diana y un avance sustancial en la certidumbre del tratamiento - y por lo tanto en su eficiencia.
Las implicaciones de estos avances son tremendas y trascendentes. Su potencial repercusión en la calidad de la atención sanitaria es teóricamente innegable: la reducción del número de fracasos terapéuticos y de reacciones adversas se traducirá en una mejora de los resultados en salud y una optimización de los recursos, lo que a su vez debe reducir los costes sanitarios. Por otra parte, la profundización en el conocimiento biomolecular y fisiopatológico favorece el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y tratamientos dirigidos, mejorando globalmente la salud poblacional. Pero su impacto sobre un modelo sanitario que no está preparado para este cambio de paradigma es incierto.
Los diagnósticos aumentan en su complejidad técnica y se encarecen. La manera de indicar los tratamientos se tecnifica y se apoya cada vez más en resultados biológicos, más que clínicos. Las indicaciones se fraccionan y hay que priorizar la asignación de recursos en base a datos objetivos de eficacia y seguridad, pero las poblaciones diana se fraccionan y son menores. La mayor eficacia permite que los estudios se reduzcan en el tamaño de la población que estudian, y aportan información específica pero difícil de extrapolar en cuanto al uso potencial de los tratamientos en la población general. La cuestión de la seguridad abre una nueva incertidumbre, ya que las poblaciones se singularizan y fraccionan, de modo que es posible que los requerimientos de la ICH E1 (mínimo de 1.500 pacientes tratados) resulte difícil de cumplir, especialmente en indicaciones de prevalencia escasa. Es probable que una aproximación a la evaluación del balance beneficio-riesgo en estas condiciones pueda tener, por otra parte, un mayor peso del beneficio del que suele tener en poblaciones promedio, por lo que la forma de evaluar la información probablemente tendrá también que adaptarse al nuevo escenario. El contexto de la 'real life evidence' y la posibilidad de completar los datos regulatorios con la experiencia post-comercialización precoz seguramente cobrarán una nueva relevancia en los procedimientos de evaluación regulatoria, ya sea mediante los registros electrónicos de datos clínicos, o a través de la implicación de los pacientes en el proceso de desarrollo.
Desde el punto de vista de gestión sanitaria, los cambios serán considerables. Los nuevos fármacos deben seguir el proceso habitual de desarrollo, con costes elevados que requieren inversiones multimillonarias de las empresas farmacéuticas, las cuales a su vez esperan un retorno de la inversión en recompensa a la innovación y el avance terapéutico. Pero tanto la reducción de las poblaciones a tratar como la reducción en la escala de producción y de distribución de los nuevos tratamientos se asociará a precios más elevados por tratamiento, requeridos por las empresas para garantizar el retorno de su inversión. La aparición de nuevas indicaciones y opciones terapéuticas eficaces aumentará las demandas de cobertura farmacéutica, y habrá un enorme incremento de los costes sanitarios por paciente. Es de prever que este incremento en los costes aumente aún más las diferencias en el acceso a las innovaciones médicas entre regiones con niveles distintos de desarrollo, y entre pacientes con recursos económicos distintos. Es de prever también que los sistemas sanitarios públicos lleguen a un punto en el que la financiación universal no sea posible, y parte de la cobertura sanitaria tenga que recaer en el paciente. Es lógico pensar que la industria farmacéutica se avance a este hecho aumentando la información del consumidor final a través de las redes sociales, y fomentando movimientos de 'patient empowerment'. Los efectos esperables a largo plazo en cuanto a la supervivencia y la mejoría en la calidad de vida de la población serán efectos adicionales que plantearán nuevos retos.
El clínico también deberá adaptar su ejercicio al nuevo paradigma. El conocimiento progresivo de los motivos de la heterogeneidad en la respuesta comporta cambios en el concepto de personalización de la Medicina, que incorpora a los criterios de Medicina basada en la evidencia y a la personalización basada en criterios clínicos un elemento de determinismo, una nueva dimensión fisiopatológica, que le aleja de los conceptos subjetivos de la experiencia clínica.
Nos enfrentamos, pues, no solo al estudio de la variabilidad en la respuesta, sino a un emocionante momento de cambio, una transformación profunda en la que la tecnificación diagnóstica y la selección terapéutica basadas en criterios biológicos introducen en la práctica médica un elemento revolucionario en muchos aspectos. No se trata solo de decidir el mejor tratamiento para un paciente determinado, se trata de la aplicación inmediata de un nuevo concepto que sin duda va a requerir cambios profundos en la forma de entender, estudiar, ejercer y financiar la Medicina.