PharmaMar, compañía biofarmacéutica del Grupo Zeltia, ha presentado cinco nuevos estudios realizados con los antitumorales de origen marino Aplidin y PM01183 en la 104 Reunión Anual de la American Association for Cancer Research (AACR), que se celebró en Washington (Estados Unidos) del 6 al 10 de abril. El encuentro anual de la AACR, la principal reunión sobe investigación en cáncer, reúne a más de 17.000 asistentes cada año y cubre las últimas novedades en el campo de la Oncología, incluidas la investigación básica, clínica y epidemiología.
Aplidin es el segundo compuesto más avanzado de PharmaMar y su mecanismo de acción incluye un rápido desequilibrio oxidativo en células tumorales, activando rutas de señalización intracelular que conducen a la muerte celular por apoptosis. En la actualidad, está probándose en ensayos clínicos de fase III para mieloma múltiple.
El trabajo presentado con Aplidin, 'Aplidin triggers the activation of molecular components of the UPR as part of its pro-apoptotic program in tumor cells' es la continuación a un estudio previo en el que se mostraba que Aplidin induce la expresión de determinados marcadores moleculares compatibles con un estrés de retículo no canónico que conduce a la muerte celular por apoptosis.
En ese estudio previo se demostró que esta respuesta particular se observa únicamente en células tumorales sensibles al fármaco y no así en células resistentes. En el estudio presentado este año se ha investigado si el estrés producido en el retículo es esencial en el mecanismo de acción del compuesto. Se ha comprobado que este efecto de Aplidin es comparable en líneas de células tumorales de origen tisular diferente y la respuesta de estrés ER inducida por Aplidin® en las células tumorales parece contribuir a la citotoxicidad del compuesto.
El compuesto PM01183 actualmente está en ensayos clínicos de fase II para cáncer de ovario resistente, cáncer de pulmón y cáncer de mama. Igualmente está siendo evaluado en estudios clínico de fase I en combinación con otro agentes quimioterápicos y en tumores hematológicos.
Cuatro estudios
Los resultados obtenidos con PM01183 se presentaron en cuatro estudios. En el primero se examinaron los efectos de PM01183 en la actividad y la estabilidad de la RNAPol II (ARN polimerasa II), así como en otros factores de la maquinaria transcripcional, incluyendo TBP (TFIID), p62 (TFIIH), XPG y XPF.
Se utilizaron diferentes líneas de células tumorales humanas y las conclusiones obtenidas fueron que lurbinectedin induce una degradación específica, y dependiente del tiempo y la concentración, de la ARN polimerasa II en las células tumorales. Además la degradación de la ARN polimerasa II por
lurbinectedin depende de que el proceso de transcripción esté activo y está mediada por la maquinaria del proteasoma. También depende de la presencia de un mecanismo de reparación del ADN por escisión de nucleótidos activo del tipo TC (transcription coupled) funcional.
El segundo estudio demuestra la actividad sinérgica del PM01183 con los taxanos utilizados en la práctica clínica (paclitaxel y docetaxel). Se utilizaron ratones atímicos a los que se les indujeron diferentes tipos de tumores, como gástrico, de ovario, de pulmón no microcítico (NSCLC), de próstata y de mama, y que recibieron tratamiento conjunto de PM01183 y uno de los taxanos evaluados. Los resultados demostraron in vivo que la administración conjunta de ambos compuestos indujo una mayor respuesta antitumoral que cada compuesto administrado como agente único.
En el tercer trabajo presentado se evaluó el sinergismo del PM01183 con los compuestos inhibidores de la topoisomerasa: topotecán e irinotecán. Para ello, se evaluó primero la actividad antitumoral in vitro del PM01183 combinado con topotecán frente a varias líneas celulares tumorales: estómago, páncreas, colon, glioma, melanoma y hepatocarcinoma. Los resultados obtenidos confirmaron la actividad antitumoral sinérgica de la combinación de ambos compuestos.
Estos resultados fueron posteriormente completados mediante experimentos in vivo en los cuales ratones con tumores de colon, páncreas o NSCLC recibieron tratamiento antitumoral con PM01183 combinado con irinotecán. Los resultados in vivo confirmaron el efecto antitumoral sinérgico obtenido tras la administración del compuesto PM01183 e inhibidores de la topoisomerasa.
Finalmente, el cuarto y último trabajo presentado también versa sobre la actividad antitumoral sinérgica de PM01183, en este caso con el compuesto antimetabolito 5-fluorouracilo (5-FU). Como en el estudio anterior, la combinación de PM01183+5-FU mostró un efecto sinérgico in vitro en varias líneas celulares de cáncer de estómago y colon.
La actividad específica de Yondelis
En uno de los simposios de cierre del congreso, la Dra Paola Allavena, colaboradora de PharmaMar en el Instituto Humanitas de Milán (Italia), fue invitada por el comité organizador del congreso a presentar los datos que demuestran la actividad específica de Yondelis sobre el microambiente tumoral.
Es decir, además de inducir la muerte de las células tumorales, Yondelis actúa deplecionando los macrófagos asociados al tumor. Estas células, que normalmente forman parte del sistema inmunológico, tienen en el tumor una actividad protumoral ya que liberan una serie de factores que estimulan la división de las células tumorales así como la formación de neovasos.
Al inducir la muerte de éstas células, Yondelis inhibe esta actividad protumoral y disminuye la secreción de los factores estimulantes del crecimiento tumoral. Este mecanismo de acción es particular a Yondelis y no se observa con ninguna de los otros agentes antitumorales estudiados. Esto datos fueron recientemente publicados en la prestigiosa revista 'Cancer Cell'
Visita a PharmaMar
Por otra parte, el consejero de Salud y Servicios Sociales de la Comunidad de La Rioja, José Ignacio Nieto García, ha visitado las instalaciones de PharmaMar en Colmenar Viejo, donde la empresa biofarmacéutica, filial de Zeltia, tiene su sede central. Acompañado por el director general de PharmaMar, Luis Mora, el consejero riojano ha visitado la sede cuya construcción supuso una inversión de 25 millones de euros. Tiene una superficie total de 15.000 metros cuadrados, de los que 4.500 se han dedicado a I+D y 1.000 más a espacios especialmente diseñados para el manejo de productos farmacéuticos antitumorales.
La plantilla está compuesta de profesionales altamente cualificados y especializados en el sector farmacéutico. El elevado nivel de formación se refleja en el alto porcentaje de doctorados y licenciados -en torno al 66 por ciento-. El 60 por ciento de los empleados está dentro del Departamento de I+D, donde se han descubierto 700 entidades químicas nuevas y se han identificado 30 familias nuevas de compuestos.
Como consecuencia de este trabajo, PharmaMar dispone de más de 1.800 patentes, algunas de ellas todavía en fase de tramitación, y cuenta con una librería de 200.000 extractos de más de 135.000 diferentes organismos marinos para la búsqueda e identificación de compuestos con posible actividad biológica. La plantilla de PharmaMar forma parte de una red global de excelencia en biología marina y en química de la biología del cáncer, en la que colaboran más de 60 centros de investigación y universidades de todo el mundo.
El principal destino de las inversiones en PharmaMar es la Investigación y Desarrollo; desde la fundación de la Compañía en 1986, ha destinado más de 600 millones de euros a esta actividad. La I+D+i es la base para crecer y aportar nuevos productos que cubran necesidades médicas y así los pacientes se puedan beneficiar de ello. La inversión en I+D+i se destina a todas las fases de investigación y desarrollo de nuevos fármacos, desde la investigación básica, galénica, nuevas rutas de síntesis química, preclínica, desarrollo clínico y desarrollo de la producción.
PharmaMar es la segunda compañía farmacéutica en España en inversiones en I+D y la primera en porcentaje sobre ventas netas. La inversión en I+D correspondiente a 2012 asciende a 34,8 millones de euros, sobre unas ventas netas de 66 millones. Como consecuencia de todo esto, PharmaMar obtuvo un año más la calificación de 'Excelente' en la categoría de empresas de I+D del Plan PROFARMA, un reconocimiento otorgado por el Ministerio de Industria, Turismo y Comercio. Además de haber recibido el Premio Internacionalización, concedido por el Ministerio de Ciencia e Innovación.
