La Fundación Instituto Roche nació en el año 2004 con el objetivo de generar y difundir conocimiento en Medicina Personalizada de Precisión. Desde entonces, ha promovido y desarrollado diferentes iniciativas y proyectos, entre los que se encuentra el Observatorio de Tendencias en la Medicina del Futuro, cuyo objetivo principal consiste en identificar áreas de conocimiento incipiente, que, con seguridad, formarán parte de la medicina del futuro. Ello permite la elaboración de los llamados Informes Anticipando, los cuales contribuyen a anticipar el futuro y acelerar los cambios en Medicina Personalizada de Precisión.
El Observatorio cuenta con un Comité Asesor formado por el Dr. Ángel Carracedo, el Dr. Joaquín Arenas, el Dr. Pablo Lapunzina y el Dr. Fernando Martin-Sánchez. Desde su puesta en marcha en 2017, el Observatorio ha elaborado 15 Informes Anticipando dedicados a áreas como la farmacogenómica, la nanomedicina o el microbioma, entre otras.
En este último año, el Observatorio ha publicado tres nuevos Informes centrados en áreas que ofrecerán avances disruptivos en la medicina del futuro: radiómica, nucleoma 4D y predicción de riesgo de enfermedad en poblaciones en la era de la Medicina Personalizada de Precisión. A través de estos informes, se explora el potencial de la radiómica para analizar cantidades ingentes de datos provenientes de imágenes médicas imperceptibles al ojo humano; la contribución de la genómica, por medio de las estimas de riesgo poligénico (PRS, por sus siglas en inglés), en la predicción del riesgo de enfermedad, así como el papel del nucleoma 4D en los estados de salud o enfermedad.
Ilustración 1. La radiómica es una ciencia ómica complementaria a la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metabolónica o la epigenómica, entre otras. ‘Informe Anticipando: Radiómica’[/caption]
La combinación de las imágenes médicas clásicas con esta nueva información radiómica “oculta” contribuirá a estimar eventos que van a suceder al paciente, a una mayor precisión y personalización del manejo de los pacientes y al diseño del abordaje terapéutico más adecuado. Esta ciencia ómica se presenta en el ‘Informe Anticipando: Radiómica’ como una herramienta de apoyo en la investigación y en la práctica clínica que ofrece múltiples aplicaciones en áreas como la oncología, las enfermedades reumatológicas o las neurodegenerativas.
La radiómica permitirá no solo obtener de las imágenes médicas información que dirija nuevas investigaciones, sino también optimizar los estudios clínicos, ya que puede emplearse, por ejemplo, en el re-análisis de las imágenes de los ensayos clínicos para detectar sesgos metodológicos, como puede ser una incorrecta selección de los pacientes o emplearse a modo de herramienta predictiva de eventos clínicos como la aparición de metástasis a posteriori.
Asimismo, gracias a la información derivada de los estudios radiómicos, es posible desarrollar aplicaciones para el diagnóstico y predicción de riesgo de eventos, de soporte en la toma de decisiones y en el seguimiento de tratamientos o incluso de diagnóstico complementario (companion diagnostic) mediante la identificación de diferentes fenotipos en los pacientes y estratificación frente a un tratamiento. Además, la integración de los datos radiómicos con los derivados de otras ómicas, como es el caso de la radiogenómica, permitirá un abordaje más personalizado y preciso de la patología de cada individuo.
Pese a haber desarrollado gran parte de su potencial, esta ciencia ómica se encuentra en una fase exploratoria y de generación de evidencia, en la que es necesario abordar retos de diferente naturaleza para su traslación a la práctica clínica. Entre ellos, cabe destacar la gran variabilidad en los procesos de normalización y análisis de características radiómicas, la falta de conocimiento sobre el potencial clínico de esta ciencia como herramienta para la práctica asistencial, así como el limitado acceso a bancos de imágenes médicas y a los datos derivados de análisis radiómicos por motivos de seguridad y protección de datos.
La aportación de la imagen computacional y la radiómica está contribuyendo a la generación de conocimiento y evidencias necesarias para implementar su aplicación en la práctica clínica habitual en un futuro cercano. De cara al avance en su implantación, los expertos apuntan que deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones. Para empezar, recomiendan armonizar las imágenes para eliminar la variabilidad mediante la creación de niveles de control en la calidad de las imágenes generadas. Gracias a esto, se minimizaría la variabilidad asociada al dónde, cómo y con qué protocolo o equipo se han adquirido las imágenes y, por lo tanto, los posibles sesgos.
Además, proponen realizar ensayos clínicos que permitan validar prospectivamente los modelos predictivos generados mediante radiómica y fomentar la colaboración entre los profesionales de distintas áreas de conocimiento, entre otras medidas.
Ilustración 2. Iniciativas que han permitido el estudio del Nucleoma 4D. “Informe Anticipando: Nucleoma 4D”[/caption]
Conocer cómo se pliega el genoma dentro del núcleo y las variaciones en el tiempo, junto con la información proporcionada por ciencias como la genómica y la epigenómica sobre diferentes patologías, permitirá entender y diagnosticar mejor las enfermedades favoreciendo el desarrollo de aplicaciones en el futuro para una mejora del abordaje de las mismas.
Más en detalle, algunas de sus potenciales aplicaciones comprenden la mejora de los estudios de asociación del genoma completo o GWAS (Genome-wide association studies) mediante la identificación de alteraciones estructurales que afectan a variantes genéticas asociadas a diferentes características, enfermedades y/o eventos clínicos, la predicción de enfermedades, pero también su diagnóstico y pronóstico o la identificación de dianas para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas en el marco de la Medicina Personalizada de Precisión.
Pese a todo, existe todavía un camino que recorrer en el estudio y validación de la información obtenida mediante el estudio del nucleoma 4D como, por ejemplo, la dificultad para realizar estudios in vivo, la baja representatividad de los estudios, la escasez de profesionales con perfil técnico para la optimización del uso de las tecnologías, la falta de recursos económicos para su desarrollo, el limitado conocimiento sobre sus potenciales aplicaciones en la práctica clínica o la necesidad de explotar todos los datos obtenidos con las diferentes ciencias ómicas.
El nucleoma 4D es considerado la nueva frontera de la genómica y por ello resulta necesario que se produzca un cambio de mentalidad desde el 1D (secuencia) a 3D (estructura) y, eventualmente, a 4D (dinámica). Para ello, los expertos recomiendan fomentar el desarrollo de nuevos modelos biológicos, promover la creación de estándares y desarrollo de nuevos métodos computacionales de integración de datos, así como promover la incorporación de nuevos perfiles profesionales en este campo.
Ilustración 3. Esquema del proceso para la obtención de PRS y su interpretación. “Informe Anticipando: Predicción de riesgo de enfermedad en poblaciones en la era de la Medicina Personalizada de Precisión”[/caption]
En concreto, la revolución genómica y tecnológica de los últimos años ha posibilitado disponer de mayor información acerca de la base genética de las enfermedades, que se incorporan a los análisis y de este modo poder cuantificar las diferencias de riesgo entre diferentes personas mediante las llamadas Estimas de Riesgo Poligénico o PRS, por sus siglas en inglés (Polygenic Risk Scores).
Los PRS son una medida global del riesgo genético de desarrollar una enfermedad por parte de una persona respecto a la población general en base a la presencia de determinadas variantes genéticas (SNPs). El Comité Asesor de expertos del Observatorio de Tendencias en la Medicina del Futuro determina en el ‘Informe Anticipando: Predicción de riesgo de enfermedad en poblaciones en la era de la Medicina Personalizada de Precisión’ que esto podría contribuir a mejorar de manera sustancial la capacidad predictiva de los modelos de predicción de riesgo desarrollados hasta el momento. Así, se espera que estos PRS constituyan una herramienta clave para la predicción de riesgo tanto a nivel poblacional como de manera personalizada.
Particularmente, a nivel de salud pública, permiten estratificar de una manera más precisa a la población según el riesgo genético para desarrollar una enfermedad, de manera que la información obtenida a partir de los PRS podría contribuir a la optimización de los recursos sanitarios y dirigir las estrategias de prevención desde la salud pública. A nivel individual, también permiten obtener una medida cuantitativa del riesgo individual de un sujeto para una determinada enfermedad, lo que contribuirá a la toma de decisiones clínicas personalizadas para la implementación de estrategias preventivas a diferentes niveles en base al riesgo.
La integración de los PRS en los modelos de predicción de riesgo les confiere aplicaciones clínicas en el ámbito de la prevención primaria, que trata de evitar la enfermedad, y concentrar los esfuerzos en la prevención secundaria, que busca adelantar el diagnóstico para minimizar las consecuencias de la misma, hacia aquellas personas con un mayor riesgo.
De cara a avanzar en la incorporación de modelos de predicción y en el uso de PRS como estrategias de medicina preventiva y la salud pública en el futuro, es necesario abordar retos de diferente naturaleza que afectan principalmente a la generación y validación de los modelos, tales como la falta de datos poblacionales para el desarrollo de los modelos o la necesidad de ensayos clínicos y estudios piloto sobre los modelos desarrollados. Además, habrá que hacer frente a la variabilidad en el desarrollo de los mismos por falta de estándares para su obtención y validación, sin olvidar la falta de regulación en el campo de los PRS, entre otros. Por último, la generación de los modelos de predicción de riesgo y el manejo de información genética de los pacientes está sujeta a una serie de consideraciones éticas con el objetivo de asegurar la seguridad de su traslación a la práctica clínica debido al potencial impacto que tiene el manejo de dicha información sobre los propios pacientes.
La capacidad predictiva de los modelos de predicción de riesgo aumentará a medida que se disponga de más datos poblacionales que permitan identificar aquellos SNPs y otras variantes de ADN funcionales asociados a enfermedad. Por ello, resulta fundamental la creación de bases de datos poblaciones que permitan representar una imagen general del genoma de todas las poblaciones que confluyen en Europa como es el caso del proyecto “1 Million Genome” (1+MG) que nace con el objetivo principal de favorecer y asegurar el acceso a los datos genómicos y clínicos correspondientes a toda la población europea para conseguir mejorar la investigación, avanzar en la Medicina Personalizada de Precisión y mejorar las políticas sanitarias en base a esta información.
Radiómica: más allá del ojo humano
El uso de imágenes médicas es común en la práctica clínica habitual para conocer la situación de un paciente. La información diagnóstica que proporcionan es de gran valor para los profesionales sanitarios que son capaces de determinar de manera específica el alcance y localización de la lesión y, por tanto, establecer de forma precisa el mejor abordaje terapéutico. Sin embargo, pese a los avances en la resolución de las imágenes médicas, existe información relevante para la toma de decisiones clínicas que no es visible al ojo humano. La radiómica es una ciencia ómica que estudia características de las imágenes médicas imperceptibles al ojo humano mediante la aplicación de algoritmos computacionales, con el objetivo de asociarlas a estados fisiológicos concretos. Gracias a su capacidad de analizar grandes cantidades de datos, la radiómica constituye una fuente de información muy relevante de cara a profundizar en el conocimiento de la diversidad biológica y funcional de los tejidos, la heterogeneidad de los fenómenos patológicos y sobre la evolución previsible de las enfermedades. [caption id='attachment_261780' align='aligncenter' width='446'] Ilustración 1. La radiómica es una ciencia ómica complementaria a la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metabolónica o la epigenómica, entre otras. ‘Informe Anticipando: Radiómica’[/caption]
La combinación de las imágenes médicas clásicas con esta nueva información radiómica “oculta” contribuirá a estimar eventos que van a suceder al paciente, a una mayor precisión y personalización del manejo de los pacientes y al diseño del abordaje terapéutico más adecuado. Esta ciencia ómica se presenta en el ‘Informe Anticipando: Radiómica’ como una herramienta de apoyo en la investigación y en la práctica clínica que ofrece múltiples aplicaciones en áreas como la oncología, las enfermedades reumatológicas o las neurodegenerativas.
La radiómica permitirá no solo obtener de las imágenes médicas información que dirija nuevas investigaciones, sino también optimizar los estudios clínicos, ya que puede emplearse, por ejemplo, en el re-análisis de las imágenes de los ensayos clínicos para detectar sesgos metodológicos, como puede ser una incorrecta selección de los pacientes o emplearse a modo de herramienta predictiva de eventos clínicos como la aparición de metástasis a posteriori.
Asimismo, gracias a la información derivada de los estudios radiómicos, es posible desarrollar aplicaciones para el diagnóstico y predicción de riesgo de eventos, de soporte en la toma de decisiones y en el seguimiento de tratamientos o incluso de diagnóstico complementario (companion diagnostic) mediante la identificación de diferentes fenotipos en los pacientes y estratificación frente a un tratamiento. Además, la integración de los datos radiómicos con los derivados de otras ómicas, como es el caso de la radiogenómica, permitirá un abordaje más personalizado y preciso de la patología de cada individuo.
Pese a haber desarrollado gran parte de su potencial, esta ciencia ómica se encuentra en una fase exploratoria y de generación de evidencia, en la que es necesario abordar retos de diferente naturaleza para su traslación a la práctica clínica. Entre ellos, cabe destacar la gran variabilidad en los procesos de normalización y análisis de características radiómicas, la falta de conocimiento sobre el potencial clínico de esta ciencia como herramienta para la práctica asistencial, así como el limitado acceso a bancos de imágenes médicas y a los datos derivados de análisis radiómicos por motivos de seguridad y protección de datos.
La aportación de la imagen computacional y la radiómica está contribuyendo a la generación de conocimiento y evidencias necesarias para implementar su aplicación en la práctica clínica habitual en un futuro cercano. De cara al avance en su implantación, los expertos apuntan que deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones. Para empezar, recomiendan armonizar las imágenes para eliminar la variabilidad mediante la creación de niveles de control en la calidad de las imágenes generadas. Gracias a esto, se minimizaría la variabilidad asociada al dónde, cómo y con qué protocolo o equipo se han adquirido las imágenes y, por lo tanto, los posibles sesgos.
Además, proponen realizar ensayos clínicos que permitan validar prospectivamente los modelos predictivos generados mediante radiómica y fomentar la colaboración entre los profesionales de distintas áreas de conocimiento, entre otras medidas.
Tridimensionalidad y dinámica del genoma
El biólogo y doctor suizo Friedrich Miescher descubrió el ADN hace 150 años de forma accidental. Desde entonces, el estudio del genoma humano ha permitido determinar sus principales funciones (la transcripción, la replicación y la reparación del ADN y de las mutaciones) y, en las últimas décadas, se ha conseguido conocer en mayor profundidad su organización dentro del espacio del núcleo. El genoma se encuentra altamente organizado para poder ser empaquetado en el núcleo de las células manteniendo su funcionalidad. Esta organización no sucede al azar, sino que se ha visto que regiones específicas del genoma ocupan espacios concretos dentro del núcleo. Precisamente, en el ‘Informe Anticipando: Nucleoma 4D’ se explica que, mediante el estudio del nucleoma 4D, es posible dar un paso más y conocer la organización tridimensional del genoma (3D) y su dinámica (4D), es decir; los cambios que se producen en dicha estructura tridimensional a lo largo del tiempo, con el objetivo de conocer las implicaciones y consecuencias que esto puede tener sobre las funciones del genoma, el desarrollo de enfermedades y su evolución. Las principales líneas de investigación del nucleoma 4D con potencial para su traslación a la práctica clínica están dirigidas a comprender la conformación espacial de los cromosomas, las interacciones entre genes distantes en la secuencia y los cambios estructurales del genoma a lo largo del tiempo. Este conocimiento favorecerá el desarrollo de aplicaciones para la práctica clínica que contribuyan a ofrecer a los pacientes una Medicina Personalizada de Precisión. En este contexto, el consorcio 4D Nucleome Network está impulsando el estudio del nucleoma 4D de cara a mapear la estructura y la dinámica del genoma. Para ello, se está trabajando en la generación de modelos cuantitativos sobre la organización del genoma en diferentes tipos celulares, tiempos y condiciones, cuyos datos puedan correlacionarse con su actividad biológica para que, una vez sean validados, puedan asociarse a estados fisiológicos y patológicos. En España, varios grupos de investigación están dedicando esfuerzos a su estudio en enfermedades concretas como cáncer de colon o diabetes. [caption id='attachment_261782' align='aligncenter' width='540'] Ilustración 2. Iniciativas que han permitido el estudio del Nucleoma 4D. “Informe Anticipando: Nucleoma 4D”[/caption]
Conocer cómo se pliega el genoma dentro del núcleo y las variaciones en el tiempo, junto con la información proporcionada por ciencias como la genómica y la epigenómica sobre diferentes patologías, permitirá entender y diagnosticar mejor las enfermedades favoreciendo el desarrollo de aplicaciones en el futuro para una mejora del abordaje de las mismas.
Más en detalle, algunas de sus potenciales aplicaciones comprenden la mejora de los estudios de asociación del genoma completo o GWAS (Genome-wide association studies) mediante la identificación de alteraciones estructurales que afectan a variantes genéticas asociadas a diferentes características, enfermedades y/o eventos clínicos, la predicción de enfermedades, pero también su diagnóstico y pronóstico o la identificación de dianas para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas en el marco de la Medicina Personalizada de Precisión.
Pese a todo, existe todavía un camino que recorrer en el estudio y validación de la información obtenida mediante el estudio del nucleoma 4D como, por ejemplo, la dificultad para realizar estudios in vivo, la baja representatividad de los estudios, la escasez de profesionales con perfil técnico para la optimización del uso de las tecnologías, la falta de recursos económicos para su desarrollo, el limitado conocimiento sobre sus potenciales aplicaciones en la práctica clínica o la necesidad de explotar todos los datos obtenidos con las diferentes ciencias ómicas.
El nucleoma 4D es considerado la nueva frontera de la genómica y por ello resulta necesario que se produzca un cambio de mentalidad desde el 1D (secuencia) a 3D (estructura) y, eventualmente, a 4D (dinámica). Para ello, los expertos recomiendan fomentar el desarrollo de nuevos modelos biológicos, promover la creación de estándares y desarrollo de nuevos métodos computacionales de integración de datos, así como promover la incorporación de nuevos perfiles profesionales en este campo.
El papel de la genómica en la predicción de riesgo de enfermedad
El desarrollo de la mayoría de las enfermedades comunes, como el cáncer o las patologías coronarias, se debe normalmente a múltiples factores condicionantes de la salud o enfermedad, que pueden ser factores biológicos, ambientales o de exposición, hábitos de vida o factores socioeconómicos. Estos factores se pueden emplear para predecir el riesgo de desarrollar una determinada afección mediante la creación de modelos de predicción de riesgo; análisis estadísticos que, además de servir para predecir el riesgo específico de cada persona de padecer una determinada enfermedad, permiten la integración del conocimiento sobre factores y características individuales con la información de salud pública para identificar factores que condicionen el desarrollo de enfermedades a nivel poblacional. Tradicionalmente, la construcción de los modelos de predicción de riesgo se lleva a cabo en un proceso estructurado en pasos sucesivos basado en la identificación de factores de riesgo no genéticos, lo que limita su capacidad predictiva. Una vía para avanzar en la mejora de estos modelos es el descubrimiento de nuevos factores que permitan realizar asociaciones más precisas con el riesgo de padecer enfermedades. Ante una misma exposición, no todas las personas tienen la misma probabilidad de desarrollar una enfermedad que se asocie con dicha exposición como es el caso del tabaco y el cáncer de pulmón. Esta variabilidad en la respuesta puede ser explicada en parte por nuestros genes. [caption id='attachment_261783' align='aligncenter' width='423'] Ilustración 3. Esquema del proceso para la obtención de PRS y su interpretación. “Informe Anticipando: Predicción de riesgo de enfermedad en poblaciones en la era de la Medicina Personalizada de Precisión”[/caption]
En concreto, la revolución genómica y tecnológica de los últimos años ha posibilitado disponer de mayor información acerca de la base genética de las enfermedades, que se incorporan a los análisis y de este modo poder cuantificar las diferencias de riesgo entre diferentes personas mediante las llamadas Estimas de Riesgo Poligénico o PRS, por sus siglas en inglés (Polygenic Risk Scores).
Los PRS son una medida global del riesgo genético de desarrollar una enfermedad por parte de una persona respecto a la población general en base a la presencia de determinadas variantes genéticas (SNPs). El Comité Asesor de expertos del Observatorio de Tendencias en la Medicina del Futuro determina en el ‘Informe Anticipando: Predicción de riesgo de enfermedad en poblaciones en la era de la Medicina Personalizada de Precisión’ que esto podría contribuir a mejorar de manera sustancial la capacidad predictiva de los modelos de predicción de riesgo desarrollados hasta el momento. Así, se espera que estos PRS constituyan una herramienta clave para la predicción de riesgo tanto a nivel poblacional como de manera personalizada.
Particularmente, a nivel de salud pública, permiten estratificar de una manera más precisa a la población según el riesgo genético para desarrollar una enfermedad, de manera que la información obtenida a partir de los PRS podría contribuir a la optimización de los recursos sanitarios y dirigir las estrategias de prevención desde la salud pública. A nivel individual, también permiten obtener una medida cuantitativa del riesgo individual de un sujeto para una determinada enfermedad, lo que contribuirá a la toma de decisiones clínicas personalizadas para la implementación de estrategias preventivas a diferentes niveles en base al riesgo.
La integración de los PRS en los modelos de predicción de riesgo les confiere aplicaciones clínicas en el ámbito de la prevención primaria, que trata de evitar la enfermedad, y concentrar los esfuerzos en la prevención secundaria, que busca adelantar el diagnóstico para minimizar las consecuencias de la misma, hacia aquellas personas con un mayor riesgo.
De cara a avanzar en la incorporación de modelos de predicción y en el uso de PRS como estrategias de medicina preventiva y la salud pública en el futuro, es necesario abordar retos de diferente naturaleza que afectan principalmente a la generación y validación de los modelos, tales como la falta de datos poblacionales para el desarrollo de los modelos o la necesidad de ensayos clínicos y estudios piloto sobre los modelos desarrollados. Además, habrá que hacer frente a la variabilidad en el desarrollo de los mismos por falta de estándares para su obtención y validación, sin olvidar la falta de regulación en el campo de los PRS, entre otros. Por último, la generación de los modelos de predicción de riesgo y el manejo de información genética de los pacientes está sujeta a una serie de consideraciones éticas con el objetivo de asegurar la seguridad de su traslación a la práctica clínica debido al potencial impacto que tiene el manejo de dicha información sobre los propios pacientes.
La capacidad predictiva de los modelos de predicción de riesgo aumentará a medida que se disponga de más datos poblacionales que permitan identificar aquellos SNPs y otras variantes de ADN funcionales asociados a enfermedad. Por ello, resulta fundamental la creación de bases de datos poblaciones que permitan representar una imagen general del genoma de todas las poblaciones que confluyen en Europa como es el caso del proyecto “1 Million Genome” (1+MG) que nace con el objetivo principal de favorecer y asegurar el acceso a los datos genómicos y clínicos correspondientes a toda la población europea para conseguir mejorar la investigación, avanzar en la Medicina Personalizada de Precisión y mejorar las políticas sanitarias en base a esta información.