Reducir las resistencias de las CAR-T y la terapia génica marcan el ASH 2019

Como no podía ser de otra forma, las terapias CAR-T han vuelto a protagonizar muchas de las novedades presentadas durante la 61 Reunión anual de la American Society of Hematology (ASH 2019), celebrada en Orlando. En este sentido, nuevos enfoques apuntan a mejorar la terapia con células CAR-T, gracias a productos de segunda generación, que pueden superar la resistencia, reducir la toxicidad y simplificar el tratamiento. En primer lugar, cabe recordar que las terapias de células CAR-T de primera generación se dirigen principalmente a CD-19, una proteína que se encuentra en la superficie de la mayoría de las células B normales y malignas en los cánceres de células B, como el linfoma, y que han demostrado conseguir remisión en aproximadamente un tercio de los casos. Sin embargo, en rueda de prensa, Gary Schiller, MD de UCLA Healt, exponía que “ahora el objetivo pasa por mejorar la efectividad de la terapia con células CAR-T, mediante el diseño de productos capaces de atacar múltiples objetivos y ampliar la disponibilidad de inmunoterapia celular a otros cánceres de sangre como el mieloma múltiple”. Precisamente, entre las novedades de la CAR-T en mieloma múltiple del ASH 2019, estudios en fase I han evaluado diferentes estrategias de doble objetivo. Por una parte, un producto diseñado genéticamente para contener dos proteínas que se unen al BCMA, una proteína que se encuentra casi exclusivamente en la superficie de las células plasmáticas, las células del sistema inmunitario que se vuelven cancerosas en el mieloma múltiple. La otra estrategia está diseñada para apuntar tanto a BCMA como a CD-38, otra proteína que se encuentra en la superficie de las células plasmáticas. En ambos estudios, un porcentaje importante de pacientes lograron una ausencia de enfermedad residual mínima. A este respecto, el presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), Ramón García Sanz, asistente a este congreso, aportaba que “las CAR-T están de verdad entrando”.  De esta forma, concluía que en ASH 2019 se avanzaban datos de una mayor evidencia clínica en linfoma folicular y se imponían cada vez más en linfoma difuso de célula grande, pero mejorando su toxicidad, de forma que “se empiezan a solucionar los problemas de resistencias de estas terapias”. Si bien se sigue avanzando en diversos tumores de la sangre, como el mieloma múltiple, aplicar esta tecnología a los tumores sólidos aún parece algo lejano. “Hay ensayos, pero todos ellos en preclínica”, ya que “por desgracia, no se ha encontrado un antígeno o proteína en el tumor solido que aniquile a la célula tumoral sin aniquilar a las células normales, por lo que suponen terapias de mucha toxicidad”, expone el experto. CAR-T alogénicos y anticuerpos biespecíficos Otra de las novedades respecto a los CAR-T son las propuestas de investigación en torno a las llamadas terapias CAR-T alogénicas (Off-the-Shelf).  “La ventaja es poder utilizar estas terapias al momento, ahora el proceso de fabricación de las CAR-T dura una media de 26 días de media en España y 17 en Estados Unidos, este nuevo proceso permitiría tenerlo ya en farmacia y poder tratar en el momento al paciente”, según García Sanz.  Es decir, se trata de reemplazar el complejo proceso de fabricación requerido para la terapia con células CAR-T, con un producto estándar listo para usar lo que, de conseguirse, sería todo un cambio de paradigma. En esta línea, estudios preclínicos presentados en ASH 2019 han proporcionado la primera evidencia de que la inmunoterapia celular para los cánceres de células B podría convertirse en un producto estándar, capaz de fabricarse de manera uniforme en grandes cantidades. En concreto, se presentaban datos sobre el producto denominado FT596, que se encuentra entre las primeras inmunoterapias celulares que se basan en células NK disponibles en el mercado. Cabe recordar que las células NK son parte del sistema inmune innato, siendo la primera línea de defensa del cuerpo contra infecciones y enfermedades. A diferencia de las células T, que tienen que ser entrenadas para reconocer su objetivo y pueden matar solo las células que muestran ese objetivo en su superficie, las células NK no necesitan una preparación especial antes de atacar y pueden matar muchos tipos diferentes de células transformadas o infectadas. Por otra parte, durante ASH 2019, se han presentado datos favorables sobre los anticuerpos biespecíficos. Según el presidente de la SEHH, “son terapias muy parecidas, las CAR-T lo que hacen es meter un linfocito T manipulado fuera con un receptor contra CD-19, en los biespecíficos se utiliza un anticuerpo que tiene CD-19, por un lado, y, por otro, se atrae a los linfocitos T que están dentro del paciente, y ya están presentado resultados muy eficaces”. Estos anticuerpos sintéticos diseñados para unirse a un marcador específico en las células tumorales activan las propias células T del paciente, estimulándolas para que ataquen y eliminen las células cancerosas a las que el nuevo anticuerpo les ha introducido. En concreto, durante el congreso se destacaban los resultados sobre mosunetuzumab, que mostraban remisiones completas en pacientes con linfoma no Hodgkin de mal pronóstico, incluidos aquellos que son resistentes o recurrentes después de las terapias CAR-T.  A este respecto, Stephen J. Schuster, MD, del Centro de Cáncer Abramson en la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia, auguraba que de confirmarse estas líneas de investigación, el fármaco podría administrarse potencialmente a los pacientes antes, después o en combinación con CAR-T,  convirtiéndose en una terapia con muchas opciones de futuro.  Sin embargo, aún necesita ser explorado más a fondo. Terapia génica Otro de los hitos del ASH 2019 han sido las novedades referentes a la terapia génica. A este respecto, Pascual Marco, jefe del Servicio de Hematología del Hospital General Universitario de Alicante, y expresidente de la SETH, exponía que una de las principales conferencias del congreso había girado en torno a la aplicación de la terapia génica en hemofilia. “Es verdad que llevamos tiempo oyendo hablar de terapia génica, pero no fue hasta el año pasado que empezaron a aparecer estudios interesantes y en España ya hay hospitales participando en terapia génica en estudios de fase 3. No es ciencia ficción y ya se está pensando que la hemofilia puede ser curable, porque somos capaces de modificar el gen del factor 9 o del factor 8, más fácil el primer caso que el segundo, y eso da lugar a grandes esperanzas para los pacientes”. Sin embargo, pese a estas noticias positivas, la gran pregunta que se hacían los expertos en esta conferencia era si la terapia génica va a poder financiarse, debido a su alto coste, y en caso de ser así, cómo se iba a hacer la selección de los pacientes. Si bien la respuesta aun no parece clara, Marco por su parte auguraba que los mejores candidatos podrían ser los adultos jóvenes. Mientras tanto, el experto insistía en que, hasta que la hemofilia se cure, el reto ahora es tratar a pacientes con una mayor supervivencia, que se enfrentan a nuevos problemas como abordar la hemofilia en conjunto con otras patologías como el cáncer, la diabetes o la hipertensión. Por otra parte, también en materia de terapia génica, durante ASH 2019 se presentaban resultados alentadores de terapia génica en la enfermedad de células falciformes. En concreto, se abordaba el caso de tres pacientes adultos con enfermedad de células falciformes (SCD) con resultados positivos después de recibir una infusión de sus propias células madre, habiendo sido modificadas genéticamente para inducirles a dejar de producir hemoglobina “falciforme” dañina y comenzar a producir una forma saludable de hemoglobina. Cabe recordar que, actualmente, la única cura establecida para SCD es un trasplante de células madre sanas de un hermano donante compatible. Sin embargo, muchos pacientes con SCD no tienen un donante hermano adecuado y algunos trasplantes de células madre tienen complicaciones significativas o fallan.