Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han demostrado que un fragmento de la proteína conocida como beta-amiloide, fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer, comienza destruyendo la sinapsis antes de que se formen los…
Científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, han demostrado que un fragmento de la proteína conocida como beta-amiloide, fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer, comienza destruyendo la sinapsis antes de que se formen los grupos en placas que conducen a la muerte de las células nerviosas.
'Nuestro descubrimiento sugiere que la enfermedad de Alzheimer comienza a manifestarse mucho antes de que la formación de placa se haga evidente', dijo Carla Shatz, profesora de Neurobiología y Biología y autora principal del estudio, al que también contribuyeron investigadores de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos, y que se publica en la revista Science.
La investigación, realizada en modelos experimentales y en tejido cerebral humano, puede ayudar a explicar los fracasos en los últimos años de los ensayos clínicos a gran escala que tratan de frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer liberando farmacológicamente al cerebro de las placas amiloides. También allana el camino a mejores tratamientos en etapas tempranas de la patología.
Beta-amiloide comienza su vida como una molécula solitaria pero tiende a amontonarse, inicialmente en pequeños grupos que siguen siendo solubles y puede viajar libremente en el cerebro, y finalmente se acumula en las placas que son características de la enfermedad de Alzheimer. El estudio demostró por primera vez que en esta forma agrupada, beta-amiloide se puede unir fuertemente a un receptor en las células nerviosas, poniendo en marcha un proceso intercelular que erosiona sus sinapsis con otras células nerviosas.
Las sinapsis son esenciales para el almacenamiento de recuerdos, procesar sentimientos y emociones, y planificar y ordenar la forma en que movemos el cuerpo. Sin embargo, la fuerza relativa de estas conexiones puede cambiar en respuesta a nuevas experiencias.
Mediante el uso de una cepa experimental que es altamente susceptible a las deficiencias sinápticas y cognitivas de la enfermedad de Alzheimer, Shatz y su equipo mostraron que si estos sujetos carecían de una proteína normalmente situada muy cerca de las sinapsis, eran resistentes a la pérdida de memoria y la descomposición de la sinapsis asociada con el trastorno.
La investigación demostró por primera vez que esta proteína, llamada PirB, es un receptor de alta afinidad con beta-amiloide en su forma de 'grupo soluble', lo que significa que los grupos beta-amiloide solubles se adhieren a PirB con bastante fuerza, provocando destrucción de las sinapsis.
En el estudio, el equipo de Shatz empleó un modelo diseñado genéticamente con un genoma con dos copias mutadas de genes humanos separados, que predisponen a los individuos a la enfermedad de Alzheimer. Cuando ambas mutaciones están presentes el resultado es una abundante deposición de la placa amiloide con la edad avanzada, así como una eventual disminución en el rendimiento en diversas pruebas de memoria.
Shatz se preguntó si podría ser una medida más sensible de los efectos precoces de beta-amiloide en los cerebros jóvenes. Un estudio coescrito en 2012 demostró que una región en particular del cerebro del modelo estudiado, cuya constitución de sinapsis son normalmente bastante ágiles en el cambio de sus puntos fuertes en respuesta a las primeras experiencias de la vida, no mostró tal flexibilidad en los propensos al Alzheimer, lo que sugiere que los efectos sutiles relacionados con el Alzheimer pueden aparecer mucho antes de la formación de placas o la pérdida de memoria.
Entonces, Shatz se preguntó si la eliminación de PirB del modelo experimental de la enfermedad de Alzheimer podría restaurar esa flexibilidad y los experimentos demostraron que el cerebro de los sujetos jóvenes con Alzheimer en los que estaba ausente PirB se conservan similares a los de los normales.
Taeho Kim, investigador postdoctoral en el laboratorio de Shatz y autor principal del nuevo estudio, avanzó una hipótesis que había barajado en 2011: quizás PirB y beta -amiloide son vinculantes. Otros experimentos demostraron que, efectivamente, beta-amiloide se une fuertemente a PirB.
Mientras PirB es específicamente una proteína del modelo empleado, Kim también identificó por primera vez un receptor beta-amiloide análogo en el cerebro humano: una proteína llamada LilrB2 y, en otro experimento, este investigador comparó proteínas en el cerebro del modelo experimental con Alzheimer que carecen de PirB con los de la enfermedad que expresan PirB.
De esta forma, los científicos encontraron un aumento significativo de la actividad por parte de unas pocas proteínas, en particular, una enzima llamada cofilina. Estudios posteriores también hallaron que la actividad de la cofilina en la autopsia de los cerebros de pacientes de Alzheimer es sustancialmente más alta que en los cerebros de personas que no tienen el trastorno.
Así, la cofilina trabaja para romper la actina, una proteína esencial para el mantenimiento de la estructura sináptica. Como el nuevo estudio también exhibió, la vinculación de beta-amiloide con PirB provoca cambios bioquímicos de la cofilina que aceleran la ruptura de la actina, desmontando la actividad sináptica. 'Sin actina, no hay sinapsis', resumió Shatz .
La hipótesis de Kim parece ser correcta porque beta-amiloide se une a PirB y, como demostraron los investigadores, a su análogo humano, LilrB2, impulsando la actividad de la cofilina y quebrando la integridad estructural de la sinapsis. Shatz sugiere que los fármacos que bloquean la unión a PirB en las superficies de las células nerviosas con beta-amiloide podrían ser capaces de ejercer un efecto terapéutico.