Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN en Japón, en colaboración con la Universidad de Juntendo y la Agencia de Ciencia y Tecnología de Japón, han descubierto que un receptor de células ampliamente implicado en la señalización del calcio intracelular, el receptor IP3R, puede bloquearse…
Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN en Japón, en colaboración con la Universidad de Juntendo y la Agencia de Ciencia y Tecnología de Japón, han descubierto que un receptor de células ampliamente implicado en la señalización del calcio intracelular, el receptor IP3R, puede bloquearse en un estado cerrado por la acción de una enzima y que esta situación puede potencialmente jugar un papel en la reducción de la señalización de las neuronas vista en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la de Alzheimer.
En la investigación publicada este lunes en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', los científicos describen experimentos en células humanas y un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington que revelan que la transglutaminasa tipo 2, una proteína enzimática de entrecruzamiento elevado en las células de pacientes con patologías neurodegenerativas, interactúa con el receptor IP3R para que encaje en una conformación no funcional cerrada evitando el cumplimiento de su función esencial liberadora de calcio.
Estos expertos identificaron un determinado sitio aminoácido en el receptor, Gln2746, cuando la modificación se lleva a cabo, profundizando su comprensión de cómo los receptores quedan bloqueados y que podría abrir la puerta a estudios sobre otras proteínas funcionales que también están reguladas por cambios conformacionales.
El canal de IP3R, que se encuentra en el retículo endoplásmico, un conjunto de proteínas y el compartimiento de transporte, juega un papel crucial en la señalización de calcio intracelular y está involucrado en una amplia gama de funciones celulares incluyendo la producción de energía mitocondrial y la regulación de la autofagia, el proceso a través del cual las células consumen y degradan los componentes no utilizados para mantener un equilibrio saludable de proteínas funcionales.
Aunque la autofagia es normalmente un mecanismo que respalda el mantenimiento de células también puede desencadenar una pérdida de la función celular y se ha asociado con enfermedades prominentes incluyendo la de Huntington, el Alzheimer y el Parkinson.
En este trabajo, los científicos proponen un modelo general en virtud del cual la señalización anormal de calcio mediada por IP3R provocada por la acción de transglutaminasa tipo 2 conduce a la disfunción celular y, posteriormente, a la aparición de la disfunción cerebral progresiva. La activación de la transglutaminasa 2 se asocia comúnmente con la inflamación y el estrés y su acción sobre el canal IP3R podría proporcionar una explicación de los pasos de iniciación y progresión comunes a diferentes enfermedades neurodegenerativas.
Según el director del estudio, Katsuhiko Mikoshiba, el mecanismo descubierto en este estudio podría proporcionar un modelo más general de otras enfermedades tanto en el cerebro como otras partes del cuerpo, donde se eleva la transglutaminasa tipo 2. Esperamos que esta información pueda llevar al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para un número de enfermedades neurodegenerativas que ponen una gran carga sobre los pacientes y la sociedad'.