Científicos de los Institutos Gladstone, en San Francisco, California, Estados Unidos, han descubierto que las células T derivadas de la sangre son resistentes a la principal causa de muerte celular en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), mientras que las células T en los tejidos linfoides son más susceptibles y su muerte lleva a la progresión de la infección por VIH al sida, por lo que podría tratarse de una patología de los tejidos linfoides en lugar de la sangre.
Aunque el 98 por ciento de las células T CD4 se encuentran en los tejidos linfoides, casi todos los estudios anteriores sobre el VIH se han realizado utilizando células de la sangre.
Los investigadores dicen que estos últimos hallazgos, publicados en 'Cell Host & Microbe', deberían provocar un mayor uso de las células T de los tejidos linfoides para estudiar los efectos patógenos del VIH, ya que las células de la sangre, que son más fáciles de obtener, no recapitulan toda la biología fundamental de las células del tejido linfoide. 'Estos resultados indican que el VIH es una enfermedad de los tejidos linfoides, no de la sangre', afirma el autor principal del trabajo, Warner C. Greene, director del Instituto Glandstone de Virología e Inmunología.
'Por lo tanto, se debe poner mayor énfasis en el estudio de la infección por el VIH dentro de estos tejidos linfoides, que es donde el virus se replica y se difunde. A lo largo de los últimos 30 años, los científicos han estudiado ampliamente el VIH utilizando células de la sangre debido a la facilidad de su adquisición, por lo que puede ser que nos hayamos perdido la biología significativa y fundamental. Por ejemplo, si hubiéramos restringido nuestra investigación con las células derivadas de la sangre, nos habríamos perdido la vía principal de la muerte celular que trabaja durante la infección por el VIH'.
Investigaciones anteriores del laboratorio de Greene reveló que la principal causa de muerte celular en el VIH implica una vía de la muerte celular programada llamada pyroptosis, donde las células cometen una forma particularmente ardiente del suicidio en defensa propia para evitar la propagación del virus. Cuando el virus invade una célula que es 'en reposo', se aborta la infección. Sin embargo, los fragmentos de ADN viral se acumulan y son detectados por la célula huésped de reposo a través de la proteína centinela IFI16. Esto desencadena un efecto dominó en el sistema de defensa de la célula, dando lugar a la iniciación de pyroptosis.
Sorprendentemente, las células T CD4 de la sangre son resistentes a este vía de muerte, en parte porque las células están en un estado más profundo de descanso, lo que significa que el virus es incapaz de infectarlas por completo, lo que impide la aparición de la cadena de acontecimientos que conduce a piroptosis. Además, las células de la sangre tienen menos enzima IFI16 que detecta los fragmentos de ADN viral en la célula.
'Debido a que las células sanguíneas acumulan menos ADN viral y expresan menos IFI16, no hay nada para ser 'sentido' y nada que sentir', dice la primera autora de este trabajo Isa Muñoz-Arias, investigadora postdoctoral en el Instituto Gladstone. 'Juntos, estos hallazgos indican que sólo pequeñas cantidades de ADN viral se acumulan en la célula, por lo que el virus permanece sin ser detectado. Así, no se produce la respuesta piroptósica'.
En un giro curioso parecido a la alquimia celular, cuando las células T de la sangre se cultivan con tejido linfoide de las amígdalas o el bazo, las células T de la sangre comienzan a actuar como las células T de los tejidos linfoides, cada vez más activas y más susceptibles a la infección abortiva y la muerte por piroptosis.
Así, las células de la sangre pueden llegar a ser sensibles a esta vía de la muerte si entran en contacto con las células linfoides, como ocurriría cuando las células T CD4 de la sangre circulan hacia los tejidos linfoides. Sobre la base de este hallazgo, los investigadores creen que debe haber una señal procedente de las células de los tejidos linfoides que influye en las células T de la sangre cuando se cultivan juntas, haciendo que las células de la sangre se comporten como células de los tejidos linfoides.
Sin embargo, cuando las células de la sangre se separaron del tejido linfoide, recuperaron su resistencia a la piroptosis. Estos hallazgos sugieren que la sensibilización a la piroptosis requiere una señalización continua célula a célula entre las células T de la sangre y los tejidos linfoides y la sensibilidad se pierde rápidamente cuando se interrumpe esta señalización.
Los científicos informan de que el siguiente paso es identificar esta señal de célula a célula e intentar bloquearla usando moléculas pequeñas. Conseguir hacerlo con éxito podría infundir a las células T linfoides la misma inmunidad a la piroptosis que se encuentra en las células T de la sangre, lo que podría hacer al cuerpo resistente a la muerte celular por el VIH.
El descubrimiento de una diferencia tan fundamental en la biología de las células T CD4 la sangre y del tejido linfoide abre la puerta a volver a probar fármacos en el tejido linfoide que se consideraron ineficaces en las células sanguíneas. Esto podría ser particularmente importante en el campo de la investigación para curar el VIH.