La línea de Investigación del centro oncológico Takeda-Millennium, ubicado en Cambridge (Massachusetts), está profundamente centrada en la Biología. Se desarrollan muchos modelos preclínicos con animales modificados genéticamente para que los tumores se parezcan más a los tumores con los que los investigadores "lidian" en la…
La línea de Investigación del centro oncológico Takeda-Millennium, ubicado en Cambridge (Massachusetts), está profundamente centrada en la Biología. Se desarrollan muchos modelos preclínicos con animales modificados genéticamente para que los tumores se parezcan más a los tumores con los que los investigadores 'lidian' en la clínica. Se insertan en ratones y son los que se estudian. También se llevan a cabo muchos experimentos de cómo una determinada molécula interacciona en el cuerpo y cómo modifica la biología del tumor.
'Muchos de los estudios preclínicos que se hacen no ayudan a predecir los hallazgos que se obtendrán en la clínica pero hay determinados aspectos que sí nos gusta observar en estos estudios. Hay gente que piensa que curar ratones no es suficiente. A mí me gusta ver que las moléculas curan ratones, aunque el hecho de que lo hagan no predice que sanen a humanos, sólo quiere decir que estas moléculas tienen una serie de atributos interesantes, sabiendo que esos resultados positivos no van a ser automáticamente aplicables a la clínica'. Así lo ha señalado Jesús Gómez-Navarro, vicepresidente y jefe de Investigación Clínica de Takeda-Millennium, en un encuentro con medios de comunicación españoles celebrado en este centro.
Gómez-Navarro ha explicado que en este centro de investigación 'subimos mucho el umbral en los estudios preclínicos porque queremos datos muy convincentes antes de mover la molécula a la clínica'. Hay muchos datos preclínicos que informan la clínica: saber cómo se metaboliza esa molécula, qué enzimas están involucradas en el metabolismo de esa sustancia... todo esto ayuda a diseñar los estudios fase 1 con mucha más precisión y sabiendo qué hay que buscar y con qué otras sustancias se puede combinar esta molécula.
Para ello, es fundamental la estrecha colaboración e interacción entre el biólogo e investigador del laboratorio con el médico hasta que finalmente el fármaco sea aprobado. 'En Takeda-Millennium destaca el gran uso de diseños estadísticos adaptativos, que consiste en que en lugar de esperar a que el estudio clínico llegue a su fin para interpretarlo se intentan utilizar los datos que van surgiendo para ir adaptando a su vez el diseño del experimento, consiste en adaptar el estudio a la realidad que estamos analizando', explica el jefe de Investigación Clínica del centro. 'Esto requiere de la utilización de algoritmos muy complejos para sacar más partido de cada individuo, de cada dato que entra en el estudio, y para poder adaptar esos estudios con la información que empieza a llegar. Antes se empezaba un estudio clínico, pasaban 2 ó 3 años y al final del mismo se analizaban los resultados. Nuestro planteamiento es muy distinto'.
Por lo tanto, la idea por la que apuestan desde Takeda-Millennium es la de hacer una investigación más profunda al principio para llegar antes a la conclusión de si una molécula va a funcionar o no para así seguir adelante, o bien, suspender ese proyecto. 'Queremos aprender eso pronto porque en el caso de que la molécula no funcione pero sigamos convencidos de que el enfoque o el mecanismo de acción es válido poder traer cuanto antes esa información de vuelta al laboratorio y ver cuál es el problema, porque a lo mejor haciendo una serie de cambios podemos corregir el curso y evitar la anulación del proyecto reformateando la molécula y trayéndola de nuevo a la clínica en un periodo mucho más corto de tiempo, no esperar a que una molécula que es mediocre al cabo de diez años falle, que es lo que hacíamos antes', explica Gómez-Navarro. 'A lo mejor el gasto por paciente en fase 1 será mayor pero el gasto total para un programa en conjunto será menor y el gasto medio al final por molécula que se investiga será menor porque si no funciona se evitan todos los gastos de las fases más avanzadas'.
El centro de investigación Takeda-Millennium centra su trabajo en la máxima de que el cáncer no es una enfermedad homogénea. 'En cada tumor, por ejemplo en el cáncer de mama, al compararlo en cien mujeres, hay una serie de cambios genéticos moleculares que hacen que de esas cien, quince tengan cambios moleculares relacionados que explican que una molécula funcione muy bien en ellas, pero hay otras veinte que tienen una serie distinta de cambios moleculares que hacen que esa molécula no valga para nada. Entonces, en lugar de cáncer de mama, de lo que tenemos que hablar es de 20, 30 ó 40 o más subtipos de cáncer de mama. Esa realidad, que es la que explica en gran parte que no hayamos llegado más lejos en el tratamiento del cáncer, es en la que estamos trabajando', explica Jesús Gómez-Navarro. La heterogeneidad de los tumores y las células cancerosas se da incluso en una misma histología y en un mismo paciente, según las mutaciones específicas que se produzcan.
Las células cancerosas mutan con rapidez y tiene múltiples ciclos de retroalimentación, lo que les permite desarrollar una resistencia a la terapia, lo que crea la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para vencer esa resistencia. 'En un paciente individual si administramos un tratamiento se pueden dar cambios genéticos producidos como consecuencia de la presión selectiva que ese fármaco está creando dentro del tumor. El tumor cambia genéticamente, con lo cual, los factores que explican que ese tumor responda o no a un tratamiento o combinación de tratamientos varía. A la heterogeneidad debida a la población hay que añadir la heterogeneidad que se produce como consecuencia de la presión selectiva de las diferentes líneas de tratamiento, es una dimensión más de complejidad', aclara este experto.
Debido a la heterogeneidad del cáncer las terapias se dirigen, cada vez más, a poblaciones reducidas de pacientes. 'El coste de hacer estos estudios es elevado y hay que entender cómo mantener esta actividad haciendo que sea sostenible, por lo que proponemos trabajar un poco más e invertir más dinero en la fase inicial de la investigación', asegura el jefe de Investigación de Takeda-Millennium.
Investigación traslacional
La investigación traslacional cambia, por tanto, el paradigma de desarrollo de fármacos. Esto explica que se haya pasado de pensar en una molécula y qué se puede hacer con ella a pensar en un paciente y pensar en qué moléculas ese tumor y ese paciente pueden requerir. Es un cambio capital. 'Para nosotros el futuro es coger un tumor y ver qué moléculas hacen falta, cómo crear el ambiente científico-médico, regulador, de negocio, etc., que a ese paciente le hace falta, de ahí el énfasis en la Medicina Personalizada, que es el punto de partida de todo esto', concreta Gómez-Navarro.
Otro cambio ha sido pasar de pensar en una diana terapéutica específica a pensar en las vías. 'Ya no pensamos en un tipo tumoral, estamos muy involucrados en combinaciones en lugar de pensar en un agente único. En vez de hacer experimentos secuenciales los estamos haciendo en paralelo y en lugar de hacer estudios donde las biopsias sean opcionales es fundamental que la biopsia sea un elemento del tratamiento experimental, ya que en base a esa información podemos hacer estudios más racionales'.
Los estudios nuevo-nuevo
Entre las apuestas de futuro de los investigadores de Takeda-Millennium destacan los estudios nuevo-nuevo. La idea de que si se dispone de dos o tres moléculas nuevas por qué no probarlas juntas desde el principio en lugar de combinar una nueva con otra ya existente. La complejidad que tiene es que las dos son experimentales, quizás cada una por separado no sería suficiente pero combinadas racionalmente pueden cambiar el destino de una zona tumoral. Gómez-Navarro cuenta que 'ya hemos empezado dos proyectos en los que estamos combinando moléculas que estamos desarrollando nosotros. Ahora estamos con el segundo proyecto y lo vamos a mandar a la FDA y a otras agencias en Europa. Son mecanismos en fase 1, se trata de una acción en paralelo, dar dos moléculas a la vez que atacan dos vías de señales que se utilizan la una a la otra para poder detener esa adaptabilidad de la célula tumoral, pensamos que tumores a los que se les ataca en una vía responden con una reacción en la otra vía'.
Anticuerpos conjugados
Hay muchas moléculas que han intentado intervenir en el ciclo celular y Takeda-Millennium ha elegido un par de enfoques, uno de ellos es el de los anticuerpos conjugados. 'Consiste en utilizar un mecanismo de acción que sabemos que funciona pero incrementando varias órdenes de magnitud el acceso de la molécula al tumor, y lo hace a través de este anticuerpo que se une a un receptor que hay en la célula tumoral. Está representado como el 'Caballo de Troya', ya que el anticuerpo es como la llave que conecta con una cerradura, que es la célula tumoral. El anticuerpo tiene la toxina unida y entra dentro de la célula, allí libera el agente citotóxico que tiene en su interior, y básicamente mata a la célula. Lo novedoso es permitir que entre una dosis muchísimo mayor de agente citotóxico de la que históricamente se podía conseguir y además reducir la toxicidad del tratamiento.
Como resultado de este proceso se ha llegado a una nueva generación de moléculas con estos anticuerpos conjugados, el primero de los cuales está probándose en pacientes en muchas partes del mundo.
Homeostasis proteica
Joseph B. Bolen, director científico de Takeda-Millennium, explica que el centro es líder en homeostasis proteica. El ciclo vital de la célula depende del equilibrio en la degradación de proteínas. Esta degradación requiere del adecuado funcionamiento de un sistema llamado ubiquitinación que marca las proteínas que deben ser destruidas en el proteosoma. La inhibición de alguna de las enzimas de este sistema lleva a la acumulación de proteínas en la célula provocando su muerte.
'Una molécula que está en un estado muy avanzado de desarrollo, en fase III, es ML9708, primer inhibidor oral del proteosoma, siguiente generación de droga en homeostasis proteica después de Velcade, que fue el primer inhibidor del proteosoma aprobado. La gran diferencia con respecto a éste es que se puede administrar de formar oral mientras que Velcade se administra por inyección intravenosa y subcutánea, pero tiene el mismo beneficio clínico', ha explicado Joseph B. Bolen.
Inhibición de la enzima NEDD8
En Takeda-Millenium también se está trabajando con nuevas moléculas que inhiban la enzima NEDD8. MLN 4924 es el único mecanismo de inhibición de esta enzima. El grupo de investigadores de Joseph B. Bolen está desarrollando una serie de estudios clínicos en pacientes con leucemia mieloide aguda. 'Ha habido tres o cuatro pacientes, en un estudio de quince o veinte, que han experimentado respuesta completa, por lo que se está trabajando en ver quiénes son estos pacientes que experimentan tanto beneficio', anuncia Gómez-Navarro.
Regulación hormonal
Takeda-Millenium también está investigando en cáncer de próstata con la molécula TAK-700, de administración oral. 'Creemos que la ventaja adicional de esta molécula es que puesto que es más específica en las hormonas que inhibe no tenga que administrarse con esteroides, ya que a veces los corticoesteroides tienen efectos secundarios y es deseable poder administrarla sin esteroides. Está en dos ensayos en fase III y esperamos resultados para este año', ha anunciado Jesús Gómez-Navarro.
Líderes en Oncología en 2020
Takeda, creada en 1781, es la farmacéutica japonesa más antigua. En 2008 adquiere Millennium y en 2011 se hace con la compañía Nycomed. Takeda es la compañía farmacéutica número uno en Japón y ocupa el puesto 12 en el ranking de farmacéuticas a nivel mundial.
'Estamos presentes en más de 70 países y nuestra visión es aspirar a curar el cáncer', apunta Lisa Adler, vicepresidenta de Comunicación Corporativa de Takeda-Millennium, que señala que su misión es 'conseguir desarrollar extraordinarias medicinas para los enfermos de cáncer a través de la Ciencia, la Innovación y nuestra pasión'.
Su objetivo es ser 'líderes en Oncología en el año 2020', conduciendo una innovadora pipeline, con un mayor desarrollo de negocio y presencia comercial.
Combinación Takeda-Millennium
Takeda ya tenía una presencia muy fuerte en Oncología antes de adquirir Millennium al haber sido responsable de la leuprorelina, la base del tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata metastásico. La leuprorelina inhibe la producción de testosterona, que es la 'gasolina' de la que se alimenta este tipo de cáncer. Pero la compañía japonesa había identificado la necesidad de ampliar sus esfuerzos en Oncología a nivel mundial, por lo que llevó a cabo alianzas con compañías estadounidenses como Galaxy y CanBas, invirtió más dinero en sus laboratorios en Japón, y empezó a desarrollar al máximo su presencia en Oncología en el país nipón con la adquisición de la filial japonesa de Amgen.
En estos momentos surgió la oportunidad de adquirir Millennium, compañía bioinformática fundada en 1993 en Cambridge, con la idea de poder explotar los conocimientos de Biología que se estaban desarrollando a partir de la descripción de la información molecular y genética de las enfermedades para poder identificar dianas para medicamentos, convirtiéndose así en una empresa farmacéutica.
Basándose en el conocimiento que había en la compañía de la homeostasis proteica nació Velcade, probablemente el medicamento más utilizado en el mundo para el mieloma múltiple. Hasta que salió al mercado esta enfermedad era prácticamente letal y desde ese momento, tanto este fármaco como otros medicamentos que han ido saliendo al mercado, la supervivencia de estos pacientes ha pasado de los dos a los diez años.
En 2008 Takeda adquiere Millennium intentando traer ese espíritu emprendedor a una compañía de más de doscientos años. Ambas comparten valores similares y el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes.