Tecnología del ARN mensajero: ¿una nueva perspectiva terapéutica?

Introducción

La situación producida por la pandemia debida al virus SARS-CoV-2 (mejor dicho, por las distintas cepas del citado virus), podríamos calificarla de una guerra, en el más amplio sentido de la palabra. Todos sabemos que durante las guerras se producen los mayores avances científicos. Así como que en los periodos entre guerras la tecnología militar sigue siendo la punta de lanza en la investigación aplicada de más alto nivel (junto con la relacionada con la investigación espacial). Mucho más allá de lo que nos podemos imaginar. Siendo conscientes de la necesidad de dar una pronta respuesta a la situación pandémica por la enfermedad COVID-19, aparte de los múltiples y gravísimos errores de algunos dirigentes políticos y supuestos “especialistas”, ha sido unánime entre los expertos el considerar la inmunización como la mejor forma de poder controlar y, en un plazo adecuado, hacer remitir la pandemia. La industria farmacéutica, con el apoyo gubernamental en algunos casos, se lanzó a una frenética carrera para obtener algún tipo de vacuna o tratamiento preventivo inmunizador. Lo que exigió emplear todas las tecnologías disponibles. Siendo una de ellas la llamada del ácido ribonucleico mensajero (ARNm), terapéutica que estaba “aparcada” por las dificultades y coste de su evaluación/desarrollo y riesgos en su posible empleo. Pero en esta situación de “conflicto bélico” contra este tipo de coronavirus se ha dado un paso de gigante en las armas farmacológicas disponibles. Incluso el Gobierno de los Estados Unidos de América ha creado la llamada Operation Warp Speed (OWS). Que los trekkies, aficionados a la serie Viaje a las Estrellas, actualmente conocida también en España como Star Trek, traduciríamos como “velocidad de curvatura” (la velocidad “superior” a la de la luz que usa la nave Enterprise —y otras— en dicha serie, sus secuelas y precuelas y en las películas del género). En inglés, correctamente se traduciría como “máxima velocidad”, lo que nos indica la importancia que dicho Gobierno ha dado a este problema mundial. Esta no es una operación, sino un consorcio. Operación financiada con alrededor de diez mil millones de dólares de la Ley CARES (Ayuda, Alivio y Seguridad Económica por Coronavirus, aprobada por el Congreso de los Estados Unidos el 27 de marzo). Una asociación público-privada iniciada por el Gobierno citado, para facilitar y acelerar el desarrollo, la fabricación y la distribución de vacunas, terapias y diagnósticos contra la COVID-19. Dicha asociación promueve la producción masiva de múltiples vacunas y diferentes tipos de tecnologías de vacunas/inmunización/tratamiento, basada en evidencia preliminar, lo que permite una distribución más rápida si los ensayos clínicos confirman que una de las vacunas es segura y efectiva. El primer informe de noticias de la Operación Warp Speed fue el 29 de abril de 2020, y el programa se anunció oficialmente el 15 de mayo de 2020 por la Administración del presidente Donald Trump. Es un programa interagencias que incluye componentes del Departamento de Salud, el Centro de Control y Prevención de Enfermedades, la FDA (Food and Drug Administration), el Instituto Nacional de Salud (INH), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA), el Departamento de Defensa (a través del DARPA, agencia de investigación avanzada para la defensa) y otras agencias federales, incluido el Departamento de Agricultura, el Departamento de Energía y el Departamento de Asuntos de Veteranos. Demostrando cómo la colaboración público-privada es la llave en el campo de la terapéutica y prevención de enfermedades. No entra dentro del objeto de este artículo la revisión de los tratamientos preventivos o vacunas que están en el mercado o lo estarán a corto plazo. Pero sí hay que tener en cuenta la confusión en los términos que se están produciendo, precisamente porque la tecnología del ARNm (y del ARN en general) es muy novedosa. Quizá por la prisa, por el desconocimiento o por espurios intereses. Usando una terminología, en muchos casos inadecuada, que lleva al público en general a una gran confusión. La manía de crear y utilizar esa “neolengua” orwelliana (obviando nuestro rico español) o un casi “nadsat” (la jerga juvenil inventada por el lingüista, novelista y compositor Anthony Burgess para su novela La naranja mecánica), que tanto gusta a los políticos, algunos tertulianos y pseudoinformadores. Utiliza conceptos que no son del todo correctos, y que intentaremos aclarar a lo largo de este artículo. No hay más que, por ejemplo, leer la definición de vacuna que da la Real Academia Española (RAE): “Preparado de antígenos que, aplicado a un organismo, provoca en él una respuesta de defensa”. Por tanto, un tratamiento que no consiste en un preparado de antígenos (si no de material genético, como luego veremos, con capacidad de ser traducido intracelularmente) no queda claro hasta qué punto es en realidad una vacuna sensu stricto. Por eso hay que tener mucho cuidado con los conceptos a utilizar. Porque los referidos “amantes de la neolengua” ya anuncian a bombo y platillo “vacunas” contra el cáncer o contra la esclerosis múltiple, y un largo etcétera de patologías, basadas en esta tecnología del ARNm (u otros tipos de ARN). Lo que puede causar gran confusión, si no se ataja a tiempo este dislate. Por lo que usar correctamente los conceptos es fundamental. Los tratamientos inmunizantes preventivos actuales (dejando aparte la aplicación directa de anticuerpos) frente a los virus son principalmente de dos tipos: basados en proteínas/estructuras virales (partes o todo el virus) o basados en material genético. En los primeros se incluye la vacuna de la gripe, la antipoliomielítica inactivada, las de subunidades (hepatitis B) y las de virus-like particles (papilomavirus), etc. Las otras, basadas en material genético, van por otro camino. Consisten en introducir en el organismo material genético que transporta las instrucciones para que las células del hospedador fabriquen el antígeno deseado.

Conceptos básicos

Como farmacéuticos, a lo largo de nuestra carrera/grado los conceptos básicos y avanzados de genética son parte de nuestros estudios. Por tanto, a ellos remito al avezado lector. Simplemente un pequeño recordatorio. La información genética se encuentra codificada en el ácido desoxirribonucleico (ADN) en el núcleo de la célula humana, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, se produce la transferencia de información del ADN a la molécula de ARN (ácido ribonucleico) en un proceso que se denomina transcripción: la secuencia de ADN se copia en forma de ARN. La transcripción consiste en la síntesis de ARN tomando como molde ADN, y significa el paso de la información contenida en el ADN hacia el ARN. La transferencia de la información del ADN hacia el ARN se realiza siguiendo las reglas de complementariedad de los nucleótidos, y es semejante al proceso de transcripción de textos, motivo por el que ha recibido este nombre. El ARN producto de la transcripción recibe el nombre de transcrito. Este sería el ARN mensajero (ARNm). Puesto que el ADN normalmente no puede salir fuera del núcleo celular para ser traducido. El ARNm sale del núcleo al citoplasma de la célula donde se encuentra con los ribosomas, que son los encargados de traducir la información en una proteína. Así, la información genética del ADN acaba sirviendo para producir una proteína a través del ARNm, que actúa como una molécula intermedia, entre ambos. El ARNm no entra normalmente de nuevo en el núcleo celular, tiene una vida media muy corta y es rápidamente degradado. Por eso, para que la síntesis de proteínas continúe se debe producir ARNm de forma continua. El ácido ribonucleico es una molécula similar a la de ADN. A diferencia del ADN, el ARN es de cadena sencilla. Una hebra de ARN tiene un eje constituido por un azúcar (ribosa) y grupos de fosfato de forma alterna. Unidos a cada azúcar se encuentra una de las cuatro bases: adenina (A), uracilo (U), citosina (C) o guanina (G) (en esto último se diferencia del ADN en que presenta timina en lugar de uracilo). En el cuadro 1 tenemos los tipos de ARN conocidos. El ARN es creado en el proceso de la transcripción por la intervención de unas enzimas llamadas ARN polimerasas. Las ARN polimerasas o transcriptasas, a diferencia de lo que ocurre con las ADN polimerasas, carecen de función 'correctora de pruebas'. Esta diferencia se debe, en primer lugar, a que los transcritos son cortos y la probabilidad de que uno de los ARN posea una alteración es baja. Y, en segundo lugar, a que la vida media de los ARN es corta y pronto se vuelve a sintetizar otro ARN nuevo. Por tanto, el que exista un ARN con una alteración no es grave, ya que durará poco y será remplazado pronto por otro nuevo sin la alteración. Sin embargo, un error en la replicación del ADN puede transmitirse a todas las células que deriven por división de la célula afectada. En eucariotas, los ARNm son monogénicos o monocistrónicos, de manera que un ARNm contiene información para sintetizar un solo polipéptido. En la figura 1 tenemos una representación del proceso que implica los principales tipos de ARN. El ARN fue descubierto junto al ADN en 1867, por Friedrich Mlescher, quien los llamó nucleína y los aisló del núcleo celular, aunque luego se comprobó su existencia también en células procariotas sin núcleo. El modo de síntesis del ARN en la célula fue descubierto posteriormente por el español Severo Ochoa Albornoz, ganador del Premio Nobel en Medicina en 1959. La comprensión de cómo opera el ARN, y de su importancia para la vida y la evolución, posibilitó el surgimiento de tesis sobre el origen de la vida, como la que postuló en 2016 que las moléculas de este ácido nucleico fueron las primeras formas de vida en existir (en la hipótesis paleontológica del mundo de ARN, su capacidad funcional sin necesidad de transcripción mediada y, por tanto, ser un posible origen de la vida celular).

El uso del ARNm como herramienta terapéutica

Debido a la tecnología genética actual, es relativamente simple el poder sintetizar en el laboratorio, y a escala industrial, tanto ADN como ARN con una secuencia de nucleótidos específica. Así mismo, es posible conocer la función de determinados genes y las proteínas que codifican. Por tanto, también saber qué ARNm está implicado en la producción de dichas proteínas. En los años 90 del siglo pasado una bioquímica húngara (Katalin Kariko), emigrada a los Estados Unidos de América, se obsesionó con la investigación de una sustancia para combatir enfermedades: el ARN mensajero. Pero las investigaciones de Kariko sobre el ARNm le costaron su puesto en la facultad. La Universidad de Pensilvania, para la que trabajaba, desechó la idea por las dificultades de utilizar una molécula tan lábil y los riesgos teóricos de emplear material genético que se expresa directamente para la formación de proteínas; sumado a su posible efecto antigénico; y, caso de alterarse, la posibilidad producir proteínas extrañas muy reactivas y/o inmunógenas. No fue hasta el año 2005 cuando, junto con su principal colaborador, Drew Weissman, resolvió algunos de los fallos de la tecnología del ARNm sintético. Y diez años después, ya en el 2015, descubrieron cómo estabilizar dicho material, para que pudiera acceder al interior de la célula. La utilización de ARNm para producir una proteína específica en las células es una prometedora estrategia para el tratamiento de numerosas enfermedades. Para ejercer su efecto, no es necesario que el ARNm acceda al núcleo, uno de los pasos más limitantes en el proceso de transfección con ADN. Por lo que el empleo de ARNm es generalmente más rápido y más efectivo, aunque también menos duradero. Además, no se integra en el genoma de la célula hospedadora (lo que se asociaría con riesgo de mutagénesis), lo que le confiere una importante ventaja desde el punto de vista de la seguridad. Otra diferencia con respecto al ADN es que el ARNm induce la expresión de la proteína tanto en células que se dividen como en células que no se dividen. Por todo ello, el ARNm se considera una estrategia terapéutica más potente y más segura que el ADN. El ARNm puede ser sintetizado fácilmente, incluso a partir del ADN que codifica la proteína de interés. O, en el caso de ciertos virus, sintetizar un ARNm a partir del propio ARN vírico (como ha ocurrido en el caso del SARS-CoV-2). Además, puede ser modificado para mejorar la estabilidad, incrementar la eficacia y reducir la inmunogenicidad. Sin embargo, su producción a gran escala con alta reproducibilidad bajo normas de correcta fabricación (NCF) es todavía muy complejo. Esta complejidad ha tenido que ser solventada con las limitaciones que conocemos para las “vacunas” disponibles contra la COVID-19 (como el tener que mantener a –80 °C, por ejemplo). Puesto que la estabilidad aún es un hándicap. Sumado a lo anterior, en células eucariotas, el ARNm puede interaccionar con receptores relacionados con el sistema inmune (por ejemplo, los toll-like receptors 3), lo que le confiere propiedades inmunoadyuvantes. Así, el ARNm puede ser utilizado para expresar antígenos, lo que hace que pueda ser aplicado en preparados vacunales, por ejemplo. Asimismo, podría emplearse en inmunoterapia para el cáncer, tratamientos profilácticos o protocolos de inmunosensibilización. También puede ser utilizado para transfectar células dendríticas ex vivo para posteriormente ser reimplantadas en el paciente. Así, en un ensayo clínico en fase I se demostró que células dendríticas maduras transfectadas mediante electroporación con un ARNm que codificaba un antígeno tumoral eran capaces de inducir respuesta inmune asociada al tumor (células T) en pacientes con mieloma. La mayor limitación práctica (aparte de la labilidad de la molécula de ARNm y conseguir estabilizarla para hacerla viable en un uso terapéutico) era el conseguir que el ARNm sintético accediera al interior de la célula. Evitando que fuera degradado en el mismo torrente sanguíneo y también poder evitar el reconocimiento de la cadena de ARNm circulante como un antígeno, lo que pudiera tener graves consecuencias por una respuesta inmune exagerada. Aquí la galénica ha jugado un papel fundamental. Para ello, lo que se ha realizado es vehiculizar este ARNm dentro de partículas lipídicas tipo liposomas (ver Figura 2), que consiguen que dicho ARNm penetre en el interior de la célula (recordemos que no es necesario que llegue al núcleo). Y una vez en el citoplasma, antes de ser degradado, poder codificar la producción de la proteína específica de interés. En el caso de la COVID-19, la proteína S (Spike, espícula) de la superficie del virus SARS CoV-2 (ver Cuadro 2). El riesgo es que estos liposomas se rompan antes de contactar con la membrana celular (o incluso por una inadecuada manipulación y/o conservación del medicamento) y liberen el ARNm al torrente sanguíneo. Siendo reconocido por receptores de macrófagos, células dendríticas, etc. Concretamente, el ARN es reconocido por los receptores de tipo TLR3, TLR7 y TLR8, los cuales se encuentran en los endosomas (donde normalmente el ARN natural perteneciente a los patógenos queda desnudo tras ser lisados). También en el citoplasma tenemos receptores RIG-I, MDA5, NLRP3 y NOD2 que interaccionan con ARN libre. Todo lo cual podría generar una respuesta inmune exacerbada, incluso mortal. Además, podrían ser reconocidos por inmunorreceptores, como los citados receptores tipo toll, que inducen la liberación de citoquinas y la alteración de la expresión génica. Otro inconveniente es que pueden suprimir genes diferentes al gen diana debido a la similitud parcial de secuencias con otros ARNm diferentes al ARNm diana. Afectando a la síntesis de proteínas fundamentales. Respecto a la duda de que ese ARNm sintético pudiera llegar al núcleo celular (o ser retrotranscrito como ADN e integrarse en el genoma), es una posibilidad cierta, aunque muy remota. Algunos ARN víricos pueden entrar al núcleo traspasando la membrana nuclear, como, por ejemplo, los del virus de la gripe. Esto es debido a que contienen una información genética determinada que permitiría la participación de proteínas muy específicas para esta entrada en el núcleo. Lo que no está presente en la secuencia genética en los ARN usados en los medicamentos. El ARN mensajero sintético usado en los medicamentos que se diseñan no puede integrarse directamente en el genoma. En primer lugar, porque, como hemos visto en el párrafo anterior, no tienen la secuencia necesaria para la entrada en el núcleo. Y, aunque teóricamente pudieran entrar (por alguna anomalía celular), tendría que convertirse en ADN una vez dentro del núcleo. Lo cual solo es posible mediante una enzima especial denominada transcriptasa reversa. Esta enzima se encuentra principalmente en retrovirus como el virus de la inmunodeficiencia adquirida humana o VIH, retrotransposones (tramos autorreplicantes de nuestro genoma) o telomerasas (enzimas que replican el ADN en los extremos de nuestros cromosomas). Sabiendo esto se podría pensar que existe la remota posibilidad de que el ARN del medicamento se convirtiera en ADN usando las herramientas de las que disponen elementos genéticos como los retrotransposones o incluso retrovirus endógenos (sí, también tenemos secuencias de retrovirus en nuestro genoma —retrovirus endógenos—). Sin embargo, esto no es posible porque para que la transcripción reversa tenga lugar hace falta un iniciador y unas secuencias específicas que tampoco encuentran en el ARN que conforma los medicamentos. Aunque todavía queda mucho camino por investigar, es obvio que esta metodología puede ser una herramienta fundamental a corto/medio plazo en nuestro arsenal terapéutico. Sin duda los primeros ejemplos ya los estamos viviendo. Y teóricamente las primeras enfermedades beneficiadas serían aquellas directamente relacionadas con errores en la propia traducción (ver Cuadro 3). De hecho, algunos autores, quizá exagerando un tanto, dicen que esta terapia es “como si nuestro propio cuerpo produjera el medicamento” (sin duda cierto, en casos de falla de producción de determinadas proteínas).

Otros ARN de interés terapéutico

Dentro de los demás tipos de ARN existentes, una herramienta de estudios genéticos e investigación está también mostrando muchas posibilidades para, en un corto futuro, ser otra terapia disponible. Nos referimos al ARN interferente (ARNi). La interferencia por ARN, ribointerferencia o ARNi es un proceso de silenciamiento génico por un mecanismo postranscripcional mediado por moléculas de ARN, característico de células eucariotas. Suprimir la expresión de genes específicos tiene gran importancia en procesos de desarrollo y diferenciación celular, cáncer y defensa frente a virus. El ARNi fue descubierto por Fire y Mello, quienes publicaron sus trabajos en 1998 y recibieron el Premio Nobel de Medicina en el año 2006. Al ARNi se le han ido asignando funciones biológicas con importante repercusión en la regulación de la expresión génica y, por tanto, en el desarrollo, evolución y progresión de enfermedades. Con resultados esperanzadores en el tratamiento de infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. En teoría, el ARNi podría ser aplicado como tratamiento de cualquier enfermedad asociada a la expresión o sobreexpresión de un gen conocido. El efecto esperado es detener o disminuir el mecanismo patogénico de la enfermedad, con un buen perfil de seguridad. Así pues, la investigación ha señalado como posibles dianas para terapia los ARNm productos de genes involucrados en el ciclo celular, apoptosis, motilidad celular, transducción de señales y estrés oxidativo.

Algunos ejemplos podrían ser:

• Nuevas terapias antivirales: las estrategias en estudio se basan en degradar los ARN de genes virales o del huésped, necesarios para la replicación viral. En el primer caso, las dianas elegidas para silenciar son ARNm de polimerasas virales, de reguladores transcripcionales o de otros tipos de factores tempranos de gran importancia en el ciclo viral. En el segundo caso, se actúa sobre productos génicos implicados en codificar para receptores de membrana específicos del virus. Así tenemos: • Contra la hepatitis B: para reducir la progresión de la enfermedad fuera del tratamiento pueden ser útiles fármacos basados en ARNi, con moléculas que se dirijan específicamente hacia los tránscritos virales, incluyendo ARNm y ARN pregenómicos, y que disminuyan la permanencia del antígeno HBsAg en suero y así desaparezca la necesidad de terapia crónica. • Contra VIH: la interferencia por ARNi para silenciar la expresión génica específica se está aplicando tanto en factores del huésped (CCR5) como en genes virales implicados en la replicación del VIH-1. Multitud de estudios se están realizando al respecto, la mayoría en modelos animales, aunque ya hay un estudio piloto en humanos (Swamy et al.). • Cáncer: existe gran interés en utilizar la tecnología del ARNi en el tratamiento de tumores. La evidencia indica que muchos ARNm están altamente expresados en tejidos diferenciados, pero su expresión está reducida en tumores. Otro ejemplo lo cumplen los protooncogenes, los cuales son genes normales implicados en la regulación del ciclo celular que, al ser alterados (por sobreexpresión), se convierten en patológicos. Se puede lograr una mejor susceptibilidad de los tumores a fármacos suprimiendo mediante la tecnología de ARNi los genes encargados de otorgar posibles resistencias, y que codifican un sistema de bombeo que les permite expulsar los compuestos hacia el exterior (genes MDR o multidrug resistance).

Tecnologías de interferencia por ARN

Pero no solo este tipo de ARN tienen un gran interés. Podemos hablar de toda una tecnología basada en el ARN o, mejor dicho, en interferir con ARNm. No confundir con el propio ARNi de la célula. Todo se inició en la década de 1980, con varios estudios realizados en plantas. Una serie de experimentos particularmente interesantes, cuyo fin era obtener petunias con colores más intensos.  El color de los pétalos de las petunias, como en todas las flores, depende de la actividad de ciertos genes que contienen las instrucciones para elaborar las proteínas necesarias para la producción de sustancias coloridas. La idea que usaron los investigadores para aumentar el color de las petunias fue precisamente inducir la producción de grandes cantidades del ARN mensajero que contiene la información para producir una de las proteínas responsables del color. Su idea era, lógicamente, que si se tenían más “órdenes de fabricación” se podrían producir cantidades mayores de proteína y, por lo tanto, se obtendrían flores más coloridas. Pero para sorpresa de todos, lo que obtuvieron fueron flores prácticamente blancas. Es decir, ¡al aumentar la cantidad de ARN mensajero, se redujo la cantidad de proteína, en lugar de aumentar! A este fenómeno, en que una molécula de ARN interfiere de alguna forma con la función de un determinado gen, se le llamó interferencia de ARN. Quedando como una rareza de laboratorio. Hasta que se comprobó en 1998 que también se podría afectar a la genética del gusano Caenorhabditis elegans. La interferencia de ARN constituye una herramienta invaluable que nos permite bloquear selectivamente ARN mensajero que es producido dentro de una célula, y por tanto la producción específica de una determinada proteína. Y la producción de trozos de ARN sintético, y forzar su entrada en la célula, es relativamente sencillo, como hemos podido apreciar. Ver en la figura 3 un ejemplo de esta interferencia. El silenciamiento se puede producir con ARN equivalente al endógeno o micro-ARN (ARNmi o simplemente ARNi) o con ARN exógeno (ARN de doble cadena o ARNsi —del inglés, short interfering— y horquillas de ARN o ARNsh —del inglés, short hairpin—). De hecho, en este año 2020, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha concedido una Mención de Honor a patisirán (Onpattro), del laboratorio Alnylam Netherlands, el primero basado en ARN pequeño de interferencia (ARNsi) autorizado para el uso en humanos. Designado como medicamento huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de la polineuropatía en pacientes adultos con amiloidosis familiar o hereditaria, una enfermedad rara para la que solo se disponía de una opción farmacológica. De todas maneras, este sistema todavía tiene muchos posibles problemas por la posibilidad de afectar a ARNm contra los que no se quería interactuar y afectar a procesos fisiológicos de una manera patológica. Muchas compañías farmacéuticas hace años abandonaron estas líneas de investigación farmacológica, que ha vuelto a resurgir ante la irrupción de la tecnología del ARNm. Uno de los obstáculos más notables que encara la investigación es que el ARN interferente sintético es tratado por el sistema inmunitario del paciente como un virus, generando una respuesta inmunitaria. Esta respuesta inmunitaria sería un efecto adverso en algunos casos, pero, en otros (p. ej., cáncer o infecciones), podría contribuir al tratamiento, si bien, en este caso, se hace difícil saber si el ARN interferente está actuando realmente. Por eso es necesario continuar profundos estudios de los posibles efectos a corto y largo plazo.

Aspectos legales

Ya hemos visto en la introducción cuál es la definición que la RAE acepta para el concepto de vacuna. También hemos revisado lo que es la terapéutica con ARN. Y que lo que se busca en el caso de la COVID-19 no es generar una respuesta inmune contra el ARNm inyectado, sino que este sea traducido intracelularmente para producir una proteína viral. En nuestro ordenamiento jurídico existe lo que podemos denominar concepto legal de vacuna, recogido en el Artículo 2.19.a) del Real Decreto 1345/2007, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos fabricados industrialmente (última modificación del 2019). Definiendo como medicamento inmunológico: “todo medicamento consistente en vacunas sueros y alérgenos”. a) Las vacunas, toxinas o sueros que comprenden en particular: 1. Los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna antivariólica. 2. Los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los test de Schick y de Dick, la brucelina. 3. Los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftérica, la globulina antivariólica, la globulina antilinfocítica. Vemos que el concepto legal puede ser más amplio que el etimológico, sin embargo, queda una duda razonable sobre que legalmente el empleo de ARNm no como antígeno (o inmunogéno), sino para actuar sobre los mecanismos celulares, pueda considerarse como un tipo de vacunación. Esto conlleva un debate técnico-legal más allá del alcance de este artículo, pero que exige una clarificación normativa por parte de las autoridades sanitarias. Teniendo en cuenta que esta tecnología ha venido para quedarse (si se demuestra su eficacia clínicamente). No siendo aceptable una alegalidad o inseguridad jurídica en un producto medicamentoso de tanto impacto. Y menos permitir una confusión en los términos a la población, haciendo creer que es una vacuna, lo que en realidad pudiera ser un medicamento biológico o incluso una terapia relacionada con la terapia génica. Porque extender el concepto del uso de esta tecnología de ARNm a otras patologías y querer dar a entender que son “vacunas” contra el cáncer u otras enfermedades es algo confuso y hasta peligroso, cuando no rechazable ética y científicamente.

Conclusiones y consejo farmacéutico

La tecnología basada en utilizar o afectar al ARN ya es una realidad hoy en día. Con unas perspectivas muy prometedoras, aunque no exentas de riesgos. En estos momentos, la más avanzada, y que ha dado lugar a disponer de medicamentos para inmunización, sería la del ARNm sintético. Lo que permitiría diseñar medicamentos de una manera bastante rápida, si conocemos la proteína que nos interesa para codificar el ARNm sintético y que así la produzca la célula en que consigamos insertar dicho ARNm. Además, es posible galénicamente vehiculizar las moléculas de ARNm dentro de liposomas o estructuras soporte con afinidad específica con determinadas células del cuerpo, para que sean estas a las que llegue dicho material genético (y no de manera indiscriminada). Es cierto que la aprobación de los medicamentos basados en esta tecnología se ha realizado por una vía de urgencia que aún compromete la evaluación a medio y largo plazo de los efectos de administrar ARNm y la producción celular de posibles proteínas anómalas reactivas inmunógenas por él codificadas. Asimismo, es muy importante desde el punto de vista galénico, de preparación, conservación y transporte, el manipular adecuadamente medicamentos con estas moléculas, porque la ruptura de los liposomas (por mala manipulación, inadecuado mantenimiento de la cadena de frío o preparación incorrecta para su aplicación) podría suponer que se inyectara ARNm libre en el torrente sanguíneo con los graves problemas de posible inmunogenicidad que pudiera crear. Aunque teóricamente sería posible que el ARNm sintético pudiera entrar dentro del núcleo celular y, caso que dicha célula dispusiera de las enzimas/mecanismos de retrotrascripción, se tradujera como ADN, esto es bastante improbable. Primero, porque es difícil que el ARNm entre en el núcleo; segundo, porque es una molécula muy lábil que se degrada rápidamente y, en tercer lugar, porque el ARNm sintético empleado en terapéutica y prevención debe llevar una secuencia de nucleótidos que impidan ser diana de las citadas enzimas de retrotrascripción. Sí es muy importante la labor de los farmacéuticos implicados en el desarrollo y evaluación de los medicamentos que se puedan desarrollar con esta tecnología. Rechazando las presiones políticas y sociales para aprobar medicamentos basados en ARN sintéticos, sin una completa evaluación, en un número suficiente de pacientes durante los ensayos clínicos, con los mismos criterios de seguridad y eficacia exigidos a cualquier medicamento biológico o de alta tecnología. No podemos dejar que nuestros ciudadanos hagan de “conejillos de indias”. Es completamente rechazable el aplicar el término de vacuna a terapias que puedan usar esta tecnología en ciertas patologías. Como hemos podido apreciar no son vacunas. Serían medicamentos basados en material genético. Y hemos de evitar la confusión a los pacientes y público en general, corrigiendo reiteradamente a quienes, bien por desconocimiento o por otros intereses, intenten insistir en que los medicamentos de este tipo son vacunas (mientras no se produzca un cambio legislativo que así los quiera calificar). Asimismo, se deben exigir profundos estudios sobre los efectos a medio y largo plazo, teniendo en cuenta que usamos un material genético que afecta a los propios mecanismos intracelulares para producir proteínas alógenas. Desde el punto de vista del consejo farmacéutico y, aparte de lo ya comentado, los puntos fundamentales que debemos incidir son: •La tecnología de uso terapéutico de ARN sintético (en especial la de ARNm) es muy novedosa y reciente. •No se pueden considerar vacunas en general cualquier medicamento basado en ARN para tratar o prevenir ciertas enfermedades. Lo correcto es considerarlo una terapéutica que utiliza material genético sintético. •Sí entraña riesgos, en especial en lo relacionado con el sistema inmune. De hecho, las reacciones adversas leves son habituales (dolor e hinchazón en el lugar de la inyección, cansancio, náuseas, dolor de cabeza, dificultad para dormir, dolor muscular o en articulaciones, síntomas catarrales y fiebre). También las ha habido graves con los medicamentos basados en esta tecnología que se están aplicando (ganglios linfáticos inflamados, debilidad en los músculos en un lado de la cara —parálisis flácida aguda o parálisis bilateral— y un número de casos muy reducido mostró reacciones alérgicas severas —anafilaxia—). •Se desconocen a medio y largo plazo los posibles efectos adversos. Si bien es cierto que teóricamente los riesgos pueden no ser muy elevados (eso dependerá del tipo de ARN sintético utilizado y las proteínas que se quiera que este ARN codifique o sobre qué ARN celular interaccione caso de no ser ARNm sintético). •No todas las terapéuticas que usan ARN son iguales (ya hemos descrito diferentes posibilidades y otras que irán apareciendo). Sería un grave error equipararlas. •Por la complejidad galénica de estos medicamentos, su producción ha de cumplir las exigencias más estrictas desde el punto de vista de las normas de correcta fabricación (un error en la secuencia de nucleótidos o contaminación por otros ARN puede ser catastrófica). Incluyendo los estudios de estabilidad necesarios. •En todas las fases de producción, acondicionamiento, transporte, dispensación, preparación de la dosis y aplicación hay que ser muy cuidadosos. Teniendo en cuenta que son moléculas muy lábiles y que, además, están vehiculizadas en un formato galénico tipo liposoma, que exige una correcta manipulación para evitar que al aplicarlo el liposoma esté roto, queden restos del ARN sintético (bien completo o en trozos) y esto pueda suponer una reacción fisiológica grave. Y como la implicación del farmacéutico es fundamental en casi todas las fases (menos en la de aplicación de la dosis, por ahora), somos un agente sanitario básico que debe ser tenido en cuenta. •Colaborar activamente los farmacéuticos en los estudios de seguridad posautorización realizados por los fabricantes y requeridos por los reguladores y del seguimiento de los efectos de estos medicamentos en los pacientes.

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