Un nuevo gen vinculado a la ELA apunta al papel común del citoesqueleto en la enfermedad

Un equipo internacional de investigadores dirigido por John Landers, de la Facultad de Medicina de UMass, y Bryan Traynor, del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, ha identificado KIF5A como un nuevo gen asociado con el desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El descubrimiento, publicado en la revista 'Neuron', avanza en la comprensión de las causas de la ELA e implica el papel de los defectos del citoesqueleto en el axón como un factor común en la enfermedad. Apunta al citoesqueleto como un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos fármacos. 'Identificar mecanismos comunes que conducen a la ELA es esencial en el desarrollo de terapias para la enfermedad --afirma Landers, profesor de Neurología--. Los déficits de transporte axonal y alteraciones del citoesqueleto son un sello distintivo patológico y genético en los pacientes con ELA. Los tratamientos que potencialmente estabilizan o reparan el citoesqueleto nos dan el objetivo de desarrollar fármacos con la capacidad de tratar la ELA familiar y esporádica'. La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las neuronas en el cerebro y la médula espinal. Las personas con ELA pierden lentamente la capacidad de iniciar y controlar el movimiento muscular, lo que a menudo conduce a la parálisis total y la muerte dentro de los dos a cinco años del diagnóstico. Mientras que el 10 por ciento de los casos de ELA es de origen familiar debido a un defecto genético, el otro 90 por ciento de los casos de ELA se considera esporádico, o sin un historial familiar. Sin embargo, es probable que la genética contribuya, directa o indirectamente, a un porcentaje mucho mayor de casos de ELA. Los pacientes con la mutación KIF5A exhiben un periodo de supervivencia mucho más largo que otras mutaciones. En promedio, las personas con la mutación KIF5A viven aproximadamente 10 años con ELA tras el diagnóstico. El axón, una fibra nerviosa larga y delgada que se proyecta desde las neuronas, transmite impulsos eléctricos y otra información en forma de proteínas a las células musculares cercanas. Los defectos en la estructura que forma el axón, llamado citoesqueleto, pueden afectar a la capacidad de la neurona de comunicarse con estas células. Se han implicado defectos similares en esta función y el citoesqueleto por varios genes que causan la ELA. KIF5A funciona dentro de las neuronas para transportar material hacia arriba y hacia abajo del axón, un proceso conocido como transporte axonal. KIF5A logra esto actuando como un telesilla transportando personas y moviéndose a lo largo de cables en el citoesqueleto del axón. La proteína KIF5A se encuentra entre los cables que recorren la longitud del axón y anclan, o transportan, los materiales que se transportan. Sin KIF5A, los materiales que de otra manera serían transportados quedarán abandonados. 'Las mutaciones en KIF5A se unen a una creciente lista de mutaciones genéticas conocidas relacionadas con el citoesqueleto y refuerza la evidencia de un papel de los defectos del citoesqueleto en la patogénesis de la ELA', explica Landers. KIF5A también media en el transporte de proteínas de ARN y unión de ARN. Al hacerlo, proporciona un enlace a una segunda vía que se considera que está involucrada en la patogénesis de ELA, el procesamiento de ARN.

Un gen implicado también en una forma rara de paraplejia

Se han identificado mutaciones KIF5A en pacientes con una forma rara de paraplejia espástica hereditaria (HSP, por sus siglas en inglés), una enfermedad neurodegenerativa lentamente progresiva; la mutación que causa HSP se encuentra cerca del inicio de la proteína KIF5A. Esta región de la proteína se une al citoesqueleto, similar al agarre del cable de un telesilla. Por el contrario, las mutaciones de ELA hacen que la proteína KIF5A se trunque cerca de su extremo, por lo que no produce la proteína completa. Se descubrió el gen KIF5A a través de una búsqueda en todo el genoma de riesgo de ELA, comparando genomas de más de 20.800 casos de ELA con 59.800 controles. Independientemente, se realizó un 'raro análisis de la carga variante' en 1.138 casos de ELA familiar y 19.494 controles. Ambos enfoques identificaron KIF5A como un nuevo gen asociado con ELA. El próximo paso para Landers y sus colegas es comprender mejor no solo cómo los truncamientos de la proteína KIF5A conducen a ELA, sino también por qué los cambios en un solo aminoácido cerca del comienzo de la proteína KIF5A causan HSP. Esto incluirá el desarrollo de nuevos modelos experimentales con mutaciones ELA o HSP. Además, se emplearán células madre pluripotentes inducidas de los pacientes con ELA y HSP que tienen el gen KIF5A para explorar más a fondo la diferencia y las características comunes resultantes de estas dos mutaciones. El objetivo, en última instancia, es facilitar el diseño de enfoques terapéuticos para estas enfermedades. 'Los fondos de la Asociación ELA fueron fundamentales para este proyecto --subraya Landers--. Este estudio representó el mayor esfuerzo de genética colaborativa en ELA'.