Que este coronavirus y las patologías asociadas que provoca sean nuevos hace que los científicos tengan todavía grandes vacíos de conocimiento a su alrededor, “de hecho, cada día vamos aprendiendo algo nuevo”, reconoce el científico de la Universidad del País Vasco (UPV-EHU), José Ignacio Pérez iglesias. Al tiempo que estos mismos investigadores dejan meridianamente claro que la única forma de lograr una inmunidad colectiva será con una vacuna, “eficaz y segura” que se pueda suministrar a la ciudadanía de forma generalizada.
“Si lográramos una vacuna para el año próximo, ya sería todo un hito”, añade el doctor Raúl Ortiz de Lejarazu, profesor con una experiencia investigadora de más de 40 años en vacunología y director emérito del Centro Nacional de Gripe de Valladolid. Los científicos no disponen de evidencias certeras de que las más mencionadas -la de Oxford, Moderna, las dos chinas, la rusa- vayan a funcionar, pero “tenemos esperanzas porque los ensayos clínicos, a pesar del pequeño parón de la de AstraZeneca, están siendo prometedores”. Así lo destaca el inmunólogo estadounidense Paul Offit, conocido por haber creado la vacuna Rota Teq contra el rotavirus, en un estudio dado a conocer en la Revista de la Asociación Médica Estadounidense-JAMA.
En esta misma línea se expresa el presidente de
Farmaindustria, Martín Sellés, indicando que, en condiciones normales, una nueva vacuna necesitaría unos 10 años para llegar con seguridad a la población, “y ahora tenemos que hacerla en meses. De todas formas, somos optimistas y seguramente en el primer trimestre de 2021 tendremos ya resultados positivos sobre los ensayos de varias vacunas eficaces”.
A pesar del optimismo, el exdirector de Acción Sanitaria de OMS, el epidemiólogo Daniel López Acuña sostiene que “suponiendo que la vacuna esté disponible para junio -como muy pronto-, habrá que priorizar sus dosis, que deberán ser para sanitarios, personas de edad avanzada y cuidadores”.
Para los científicos, lo novedoso no se encuentra solo en el tempo de investigación, “sino también en las distintas metodologías utilizadas para su elaboración, algunas de ellas con características que no se habían considerado nunca”. Vacunas que, si se mostraran eficaces, tendrían su proceso de fabricación industrial mucho más rápido que los antídotos clásicos actuales, lo que sería de gran utilidad contra la pandemia del coronavirus.
“Las limitaciones para la futura vacuna contra la
COVID-19 vendrán por la capacidad de producción de unidades y por la decisión sobre el sector de población a quien primero se aplique. Moderna, por ejemplo, aunque esté en contacto con los institutos de salud de muchos países, tendrá una capacidad limitada. Me imagino que cuando disponga de sus primeras dosis las usará en EE.UU. La esperanza es que también lleguen otras, como la de Oxford y la de China, que están bastante avanzadas, y que, de alguna manera, vayan complementándose y ayudándonos un poco a todos”, explica a la Revista El MÉDICO Guillermo Quindós, catedrático de Microbiología de la Facultad de Medicina y Enfermería de la Universidad del País Vasco UPV-EHU.
Distintas estrategias
El investigador se refiere esperanzado a las vacunas que se están desarrollando en España. Las más avanzadas son las que se investigan en el Centro Nacional de Biotecnología. “Ahí están Mariano Esteban e Isabel Sola, investigadores del Centro Nacional de Biotecnología adscrito al CSIC, cuyas vacunas empezarán a ensayarse con un poco de suerte en otoño. Las que se desarrollan en nuestro territorio las veo más completas que la de Moderna. Esta utiliza un ARN vírico sintético no patogénico con la información genética para sintetizar la proteína S, que es la ‘llave’ que abre la cerradura para introducirse en nuestras células”. Lo que intentan con esta vacuna “es que en las células tratadas con ese ARN sintético se produzca también esa proteína S del virus, provocando la respuesta inmunológica cuando nuestro sistema defensivo perciba que esa proteína es extraña, y empiece a fabricar anticuerpos para neutralizarla como llave de entrada a la cerradura de nuestras células”, explica el científico de la UPV-EHU.
“La estrategia de la de Mariano Esteban es diferente. Utiliza un virus parecido al que se usaba contra la viruela, al que le han modificado quitándole la capacidad de producir la enfermedad y le han dejado como si fuera una especie de trasportín. En su interior introducen información genética que tras inyectarse produce proteínas S modificadas que bloquean la entrada a la célula”.
En cuanto a la de Isabel Sola, del mismo centro, es como si se hubiera desmontado el coronavirus y vuelto a sintetizar, “consiguiendo un virus reconstruido con ARN, sus proteínas y envoltura con lípidos, montando un coronavirus similar, sin capacidad de provocar infección, pero sí respuesta inmunológica”. Analiza el profesor Quindós que se pregunta ¿qué es lo mejor de esta posible vacuna? “Que además de activar una respuesta que bloquee la llave que entra en la cerradura celular, también estimula otros niveles del sistema inmunitario capaces de eliminar a las células infectadas por virus en una reacción defensiva más completa”.
El científico de la UPV/EHU reconoce que habrá vacunas de todo tipo y las primeras probablemente servirán para proteger inicialmente a los sanitarios, a las personas que atiendan en las residencias, a los policías, al colectivo de Protección Civil. 'De las que están casi a punto, la de Moderna, la de Oxford o incluso la de China que evalúan en Brasil, seguramente sirvan para inmunizar a las personas que tienen que cuidar a otros. Y otras quizá valgan para la gente que debe ser cuidada', asegura Quindós.
Siete meses después de estallar la epidemia, el número de investigaciones puestas en marcha en todo el mundo para encontrar una solución terapéutica demuestra que estamos ante el mayor esfuerzo investigador de la historia, tanto por el volumen de ensayos clínicos como por el corto espacio de tiempo en el que se han desarrollado. Este trabajo ha sido fruto de la colaboración sin precedentes entre compañías farmacéuticas de todo el mundo junto con las instituciones y centros públicos de investigación.
Reclutamiento de voluntarios
España, además de ser el primer país de Europa y el cuarto en el mundo en número de ensayos con medicamentos para probar su eficacia frente al virus, también es protagonista en los ensayos que se llevan a cabo con una de las vacunas frente al SARS-CoV-2 que se están investigando en todo el mundo. La que desarrolla la compañía Janssen, basada en un adenovirus recombinante no replicativo capaz de generar respuesta inmunológica frente a la proteína S (spike-espiga, por su conformación tridimensional).
El pasado mes de agosto, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó a Janssen, filial en España de la estadounidense Johnson&Johnson, a realizar en tres hospitales del Estado (La Paz y la Princesa en Madrid y Marqués de Valdecilla en Santander), un estudio para evaluar el rango de dosis e intervalos de vacunación en su proyecto de vacunas, denominado Ad26.COV2. El ensayo corresponde a la fase II -de las tres que se realizan en humanos- y participan adultos sanos de entre18 a 55 años inclusive y adultos de 65 años en adelante.
La vacuna se probará en esta fase en España además de en Países Bajos y Alemania. Los hospitales españoles aportarán 190 pacientes, y en total participarán 550 personas en el ensayo, que durará entre 4 y 6 meses.
“El hecho de que hospitales españoles participen en la investigación de esta vacuna seguro que abrirá la puerta a que otros importantes proyectos de vacunas ya en marcha también cuenten con participación española”, añade Amelia Martín Uranga, responsable de la Plataforma de Medicamentos Innovadores de Farmaindustria. De hecho, según los últimos datos de la OMS, ya existen 176 vacunas en investigación, de las que 36 se encuentran en fase clínica de investigación, y de ellas nueve en fase III.
Varios de estos proyectos están siendo desarrollados por compañías asociadas a Farmaindustria y con una importante presencia de España. Según informan desde la patronal, entre las que están en la última fase de investigación destacan las ya mencionadas de AstraZeneca, Pfizer y la del laboratorio Moderna, que ha llegado a un acuerdo con la española Rovi para la fabricación en nuestro país del llenado y acabado de su vacuna candidata. Junto a ellas y al citado proyecto de Janssen, están en marcha los de la estadounidense MSD, la australiana Seqirus, las europeas GSK y Sanofi y la japonesa Daiichi Sankyo; y las chinas de Sinovar, CanSino Biologics y Sinopharm.
Mientras tanto, el consejero delegado de la farmacéutica Moderna, Stephen Bancel, anunció el 17 de septiembre que podrían conocer si su vacuna contra la COVID-19 es eficaz este mismo mes de octubre, aunque consideró que lo más probable es que esos esperados datos sobre la fase final de su desarrollo lleguen en noviembre.
Las declaraciones de Bancel fueron hechas después de que Moderna presentara su esperado primer informe detallado sobre la marcha de la fase 3 de pruebas clínica, que ya ha conseguido más de 25.000 participantes, de los 30.000 que requerían.
Por su parte, Moderna ya ha suministrado la segunda dosis de la vacuna a 10.000 voluntarios y asegura que se está preparando para el 'lanzamiento comercial potencial de la mRNA-1273', como se conoce a su vacuna. Bancel aseguró que su plan es tener 'un informe interino de eficacia' en noviembre, aunque intentarán presentarlo en octubre. 'Creo que es improbable, pero es posible. Si el índice de infecciones en el país (EE.UU.) se reduce en las próximas semanas, podríamos tener un escenario en el que sería posible su lanzamiento en diciembre'. El directivo explicó que las pruebas están diseñadas para comprobarla en el 50 por ciento que recibe la vacuna y no en el placebo si contraen la enfermedad o no y para ello el índice de infecciones es una variable importante.
Tratamientos asequibles y equitativos
Desde la comunidad científica y también desde la industria farmacéutica se reafirman en la necesidad de que el acceso a los tratamientos contra el coronavirus sea asequible y equitativo en todo el mundo. Así, la Federación Internacional de la Industria Farmacéutica (IFPMA) se ha unido como socio fundador a la alianza mundial liderada por la OMS para acelerar el desarrollo y la producción de terapias y vacunas frente al coronavirus y garantizar que estos tratamientos sean asequibles y estén a disposición para toda la población de manera equitativa.
Para científicos y microbiólogos como Quindós y Ortiz de Lejarazu, el mayor problema será disponer del suficiente número de dosis. 'Nuestras autoridades se van a ver muy comprometidas, porque habrá que priorizar y tendrán que explicárselo muy bien a la ciudadanía para que no nos sintamos defraudados ni engañados. Será una responsabilidad muy alta”. La OMS ya ha hecho una serie de recomendaciones en este sentido de dar prioridades, “porque habrá medicamentos para curar, otros para prevenir y otros para cortar la transmisión. Así que seamos optimistas, pero sin tirar cohetes'.
La mayor carrera investigadora
Desde febrero pasado las 176 vacunas en investigación, 36 en fase clínica, y de ellas nueve en fase III, son buena muestra de esta carrera contra reloj. El 4 de febrero, una semana antes de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunciara que la enfermedad causada por un nuevo coronavirus descubierto oficialmente en China el 31 de diciembre de 2019 se denominaría Covid-19, la Federación de la Industria Farmacéutica Europea-EFPIA -a la que pertenece Farmaindustria- ya había movilizado a todas sus compañías asociadas para que identificaran qué tratamientos ya utilizados o en investigación podrían ser eficaces para frenar el brote de este virus y poner todos estos datos en común.
Apenas un mes después de este llamamiento, estos grupos de trabajo colaborativos tenían ya en pruebas más de 300 medicamentos frente a la COVID-19. Fármacos que van desde antipalúdicos y antivirales hasta antiinflamatorios y tratamientos a base de plasma. “De estos. el 60 por ciento son tratamientos reutilizados y un 40 novedosos. Según los datos de IFPMA, al menos hay 25 compañías farmacéuticas pertenecientes a la patronal mundial, inmersas en estas investigaciones”, recalcan.
España, referente en la búsqueda de fármacos
En el mundo de los ensayos clínicos para probar la eficacia de los nuevos medicamentos y en la carrera investigadora por buscar una solución terapéutica frente al coronavirus, España se ha convertido en un país de referencia.
A principios de septiembre eran 119 los ensayos clínicos con fármacos frente al coronavirus en desarrollo en los hospitales españoles. Dieciséis compañías enmarcadas en Farmaindustria -cinco estatales: Laboratorios Rovi, Laboratorios Rubió, Reig Jofré, Ferrer y Faes Farma, y otras once internacionales: Gebro Pharma, Novartis, Roche, Sanofi, AbbVie, Jazz Pharmaceuticals, Sobi, AstraZeneca, GSK, Lilly y ViiV Healthcare- intervenían en la gran parte de los ensayos clínicos en España, al tiempo que colaboraban en otros de iniciativa pública.
Asimismo, según los datos del Ministerio de Sanidad, los laboratorios están implicando a 174 hospitales españoles y 28.000 pacientes intervienen en sus ensayos. Este inusitado número de ensayos en centros hospitalarios -según el registro que está utilizando la OMS desde el inicio de la pandemia- sitúa a España como el primer país de Europa y el cuarto país del mundo en número de ensayos clínicos en marcha con medicamentos frente a la Covid-19. Esta clasificación sitúa a EEUU como el país con más ensayos clínicos con pacientes, seguido de China e Irán. En Europa, siguen a España, Francia, Reino Unido, Alemania e Italia
Vacunas en España. Seguridad por delante de rapidez
Un reciente estudio publicado en la revista Plos Pathogens por investigadores de la Universidad de Nanjing Chao Wu y Rui Huang confirma que la actividad neutralizante de los anticuerpos de pacientes recuperados generalmente es débil y disminuye drásticamente al mes del alta. En esta realidad sumada a la vertiginosa expansión de contagios, el conseguir una vacuna sufre una tremenda presión social, ante la que los científicos piden cautela.
Las vacunas españolas caminan a un ritmo parecido a correr más despacio, como si escucharan a Pedro Duque, ministro de Ciencia e Innovación, “se tomará todo el tiempo que haga falta hasta demostrar su seguridad para después decidir a quién se deberá empezar a suministrar”.
En este difícil equilibrio se mueven los equipos de las tres vacunas más avanzadas de España de las doce en marcha: la de Juan García Arriaza, la de Enjuanes y la de Vicente Larraga. Trabajan con virus atenuados, que como explica el doctor Ortiz de Lejarazu, “ofrecen más garantías, por su seguridad ante efectos secundarios y por su eficacia, pues, aunque la mayoría reducen la enfermedad, no evitan la infección; las de virus atenuados sí lo hacen”. Su meta la ven en 2022, “ganar la carrera es gratificante pero no suficiente, porque seguramente necesitaremos más de una vacuna”, confirman sus investigadores. La de Enjuanes, que utiliza un virus diseñado por ingeniería genética al que han quitado los genes más patogénicos, es la más compleja y por ende la más completa. La de García Arriaza parte de una cepa muy atenuada del virus de la viruela con genes insertados del covid19; su ventaja es saber los efectos de una vacuna ya conocida. La de Larraga utiliza un DNA sintético con secuencias para producir la proteína S del virus que activaría el sistema inmune.
Claro que “el pero” a estas vacunas españolas no está tanto en el tempo más tranquilo de investigación, sino en la capacidad de la industria española para su fabricación y producción industrial. Para las dos últimas ya está preparada la empresa gallega CZ Vaccines del grupo Zendal, pero para la de Enjuanes tendrán que recurrir a una de otro país. Algo para pensar si nuestro país no debiera apoyar más este tipo de industria propia.
Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo, virólogo, investigador y profesor
“Es probable que las primeras vacunas que tengamos no produzcan una inmunidad esterilizante”
¿Se había visto alguna vez tal velocidad en las pruebas para buscar una vacuna?
La única vez que sucedió algo similar fue en 1976. Hubo en EE.UU. un brote de gripe porcina en un campamento militar; enfermaron un centenar de vacas y fallecieron 3 o 4 personas. El temor hizo que el virus se aislara pronto y se vio que procedía de un animal que era parecido al coronavirus. En ese momento, a la mayoría de los científicos americanos les recordó a la gripe española de 1918 y se organizó un dispositivo de lucha rapidísimo. Entonces ya se fabricaban vacunas contra la gripe y los requerimientos para una vacuna eran mucho menores que ahora. En EE. UU. se tuvo en 3 o 4 meses. Aquello fue un hito; luego se paralizó este procedimiento y aunque el presidente Gerard Ford se vacunó ante la población, finalmente se suspendió. Luego llegaron el ébola, el SARS… de hecho, el que se haya avanzado en la vacuna del COVID se debe en buena medida a estas experiencias anteriores. Pero salvo este ejemplo, si se consigue para el año que viene la vacuna será otro hito en la Medicina.
¿Cree que, al buscarlas con tanta premura, la eficacia y la seguridad se resentirán?
Las prisas en ciencia nunca son buenas consejeras. Las prisas como virtud si se abusa de ellas son un vicio y pueden inducir a cometer algún error. Creo que no tendremos vacunas hasta la mitad del año que viene. Todo eso lleva tiempo. Los estudios de fase III se harán en miles de personas, porque de lo que se trata es de intentar abarcar todas las posibilidades estadísticas de que no se produzca algún efecto no deseado. Luego está la efectividad a largo plazo que no la podremos comprobar por ahora. Sí, sabremos si es efectiva, aunque no prevenga en todas sus formas. Lo fundamental de una vacuna es que se diseñe para proteger no solo la enfermedad leve y para prevenir las dolencias graves, sino también para reducir hospitalizaciones y reducir muertes. Tampoco podremos medir hasta pasado un tiempo lo que pueda durar su capacidad de inmunización.
Tenemos las EPI, y hay ya ciertos tratamientos eficaces. Ahora se buscan las vacunas. ¿Tal vez porque se piense que con ellas no necesitaremos ya las otras dos?
Como virólogo pienso que el disponer de una vacuna es muy, muy importante, pero es probable que las que nos lleguen no produzcan una inmunidad esterilizante. ¿Qué significa? La diferencia entre una esterilizante, con la que no lo es, es que además de protegerte impide que estés infectado por el virus, que seas portador. Por ejemplo, la vacuna de la gripe es poco eficaz para prevenir los casos, pero previene la hospitalización y la muerte; su eficacia para estos casos del 40 por ciento no es nada desdeñable.
¿Confía en que se empiecen a vacunar en 2021?
Sí, porque tenemos no una vacuna sino varias. En cumplir este pronóstico entra la carrera reputacional del país, la empresa que la fabrica y otras razones de más calado. La vacuna la empezaremos a poner de forma generalizada en 2022 o quizá a finales del 2021 y tendríamos que llegar al máximo posible de la población. Pero si la vacuna no es esterilizante habrá personas que se reinfecten y, por lo tanto, se seguirán necesitando otros tratamientos.
De todas las vacunas que se están investigando, ¿cuáles le parecen que serán las primeras en ser utilizadas? ¿cuáles pueden ser las más eficaces?
Oxford, Moderna, la de Jansen… las tres chinas tienen ventaja. Tal vez se anunciaría antes la de China, por sus características. La credibilidad de esas vacunas, si pasan todos los controles exigibles por los organismos internaciones, se validarán por la seguridad. Las otras con más visos de ir hacia adelante son la de Australia y Austria.
Sobre su efectividad no puedo responder. Las diferencias pueden ser mínimas. Yo tengo fe en las vacunas atenuadas.
¿Las vacunas atenuadas tardarán más en llegar?
Sí. Están las que usan virus enteros o solo el material genético o proteínas del virus o virus sintéticos o las que reutilizan vacunas antiguas contra el ébola u otros coronavirus. Los ensayos de seguridad son muchísimo más exigentes en las atenuadas que cuando se trata de inocular un vector. Es la apuesta a futuro. Los científicos españoles Isabel Sola y Luis Sanjuanes están trabajando en ellas. La de Moderna sería la primera vacuna que utilizara esa tecnología. Cada una utiliza una tecnología distinta pero no se ha hecho aún una vacuna atenuada que utilice el RNA. Eso es importante a la hora de entender la transcendencia de la carrera donde hay intereses académicos, científicos, económicos y reputacionales.
¿Qué le exigiría usted a una vacuna contra la COVID: ¿que proteja a todos, que produzca inmunidad más de seis meses, más de un año, para siempre, que sea esterilizante…?
Todo. Que sea una vacuna que tenga que ponerse una vez y que no haya que vacunarse de nuevo, como sucede con la polio, la rubeola o la viruela, virus que no circulan ya entre los humanos y no tienen reservorio animal. Espero y deseo una vacuna eficaz de por vida, pero creo que será difícil que lo tengamos con las primeras. Tampoco es tan trágico, porque tampoco tenemos ninguna vacuna frente a virus respiratorios, y aunque desde que los primeros homínidos se pusieron de pie nos acompañen las neumonías de por vida, seguimos aquí sin vacunas contra esos virus.
¿Es posible que hablemos de vacuna cuando en realidad inicialmente tendríamos que hablar de vacunas parciales hasta llegar dentro de un tiempo a una vacuna más global?
Eso es cierto, tal y como lo ha dicho, se van perfeccionando. Todas, incluso las clásicas, como la de la polio. Hicieron dos vacunas; las dos tan buenas que sus creadores merecieron el Premio Nobel, pero no las dieron a la vez porque los dos equipos estaban siempre a la gresca. Así, cuando se erradicaba la polio con una vacuna, luego se pasaba a la otra atenuada e inactiva.
Buscamos la seguridad total, pero ¿esta existe, incluso con vacunas? ¿No estamos más bien buscando rebajar la afectación hasta un nivel de contagios y de muertos asumibles? Al fin y al cabo, la gripe mata entre 6.500 y 15.000 personas al año y no decretamos pandemias.
Pandemia no significa que mate mucha gente. Una pandemia lo único que significa es que hay una epidemia de transmisión mundial. Cierto, nunca un virus se había extendido tanto. Pero este se propaga debido a los banquetes, bodas, botellones, vida social… Necesitamos las vacunas para dominar una enfermedad que continuará durante tiempo donde nosotros estemos y los primeros años provocará casos graves, porque tiene muchos clientes (todos lo somos) y porque es un virus nuevo. Es la primera vez que la humanidad en la época científica tiene pandemia por coronavirus. Además, se ha visto como ha transcurrido el verano, y preocupa el otoño y mucho, porque llegará la gripe en octubre y el otoño puede traer una onda tremenda como la que tuvimos en marzo.
En cualquier caso, ¿apostaría porque alguna vacuna se comercialice este mismo año?
El año próximo. Pensar en 2020 es irreal. Comprendo aquello que se decía sobre que a nadie le gusta que le estropeen un buen titular, pero los titulares no crean vacunas. Se hacen en el laboratorio y no me gusta apostar en cosas de ciencia. Probablemente, las características especiales sociopolíticas de los chinos hagan que publiciten su vacuna en primer lugar. A mí me gustan más las de AstraZeneca y similares que funcionan con sistemas y bajo prismas de transparencia y seguridad.
Nota de redacción:
Este reportaje se cerró el 28 de septiembre.
